去年9月，在歐洲心臟病學會（ESC）年會上，DAPA-HF研究結果重磅公布。在這項具有裡程碑意義的3期臨床試驗中，SGLT2抑制劑達格列淨達到了主要終點。降糖藥治療心衰有效！立刻，達格列淨吸引了全世界的目光。
到了今年，美國當地時間3月30日，在美國心臟病學會2020年會世界心臟病學大會（ACC2020/WCC）虛擬會議上，DAPA-HF最新分析結果表明，達格列淨顯著減少首次及再次心衰住院。
作者：崔晶 董建增
單位：首都醫科大學附屬北京安貞醫院
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最新分析：達格列淨顯著減少首次及再次心衰住院
DAPA-HF這項國際多中心、平行組、隨機、雙盲試驗，納入4744例左室射血分數（LVEF）≤40%、患有慢性症狀性射血分數降低的心衰（HFrEF）患者，NYHA心功能II~IV級，其中包括2型糖尿病（45%）和無糖尿病（55%）患者。
在標準心衰藥物或器械治療基礎上，將患者隨機分入達格列淨10 mg Qd 組或安慰劑組。研究排除了1型糖尿病、嚴重腎臟病及症狀性低血壓患者。平均隨訪18.2個月，評價治療的優效性和安全性。DAPA-HF研究設計見下圖。
由於心衰患者病程中通常會經歷多次住院事件，而常規的時間-事件分析不但無法計算那些再次住院事件，而且還會忽略掉複合終點事件中首次心衰住院之後的心血管死亡事件。因此，如果僅依靠時間-事件分析，即使終點事件的設定是複合事件，最終也無法體現心衰整體負擔的初衷。除此之外，藥物的治療效果可能隨著時間的推移而減弱，部分患者可能對藥物治療無反應或多次再發心衰住院，在這種情況下採用時間-事件分析可能導致治療效果的高估。
基於這樣的考慮，對DAPA-HF主研究中心衰住院（包括首次和再次住院）風險進行再分析。
DAPA-HF研究中，548例患者經歷至少一次心衰住院；共有809次心衰住院，包括首次和再次心衰住院。
從基線數據看，相對於無再發心衰住院者，再發1次心衰住院與≥2次心衰住院的患者中合併房顫、2型糖尿病、eGFR＜60 ml/min/1.73m 、NYHA III~IV級、植入ICD或CRT-D的比例更高，KCCQ-TSS評分更低，射血分數更低，NT-proBNP更高。
不管是再發心衰住院的總人數，還是再發心衰住院的累計次數，達格列淨組均低於安慰劑組。
不管是時間-事件Cox模型分析的心血管死亡或心衰住院風險，還是LWYY方法、聯合脆弱模型分析的心衰再次住院風險，均顯示出達格列淨組更優的一致性結果。時間-事件分析法和LWXY方法分析顯示相對危險度降低相當，而聯合脆弱模型分析後再次心衰住院風險降低更加明顯。
與常規的時間-事件Cox模型分析方法相比，採用再發事件統計方法分析後，發現心血管死亡或心衰住院（首次和再發）總事件的絕對風險降低（ARR）更大。
結論
即使在中位18.2個月、相對較短的隨訪期內，仍有大量患者經歷再次心衰住院，32%的心衰住院是二次甚至更多次的住院事件。
反覆住院的心衰患者病情更重，合併症更多。
達格列淨可明顯降低首次和再次心衰住院的風險，相對風險降低和絕對風險降低都很大。
在將心血管死亡的風險納入考量後，達格列淨降低再發心衰住院風險表現得更為明顯。
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DAPA-HF主要結果：顯著改善預後和生活質量
DAPA-HF研究的主要終點結果顯示，達格列淨顯著降低心血管死亡或心衰惡化（因心衰住院或急診就診）風險26%（HR 0.74，95%CI 0.65~0.85，P＜0.001），其中心血管死亡風險降低18%（HR 0.82，95%CI 0.69~0.98），心衰惡化風險降低30%（HR 0.70，95%CI 0.59~0.83）。
次要終點結果顯示，達格列淨顯著降低心衰患者心血管死亡或心衰住院風險25%（HR 0.75，95%CI 0.65~0.85，P＜0.001），降低全因死亡風險17%（HR 0.83，95%CI 0.71~0.97），顯著增加8個月時KCCQ評分（OR 1.18，95%CI 1.11~1.26，P＜0.001），病情惡化患者更少（25.3% vs. 32.9%，OR 0.84，95%CI 0.78~0.90，P＜0.001）。
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DAPA-HF研究亮點
1. 主要終點更加廣泛，更具代表性，次要終點納入更多心衰事件
從終點事件的設定上看，DAPA-HF設定的主要終點是心血管死亡或心衰惡化（心衰住院或急診就診），比近些年其他HFrEF試驗（PARADIGM-HF、SHIFT等）的終點事件設定更加廣泛，增加了心衰緊急就診。
該研究設計認為，這個更加廣泛的複合終點能夠更完全地捕捉到心衰患者病程中有重要預後意義的事件。次要終點包括心衰、心血管死亡、心衰住院次數總和、KCCQ評分、腎功能惡化的複合事件，以及全因死亡。次要終點表現出，達格列淨對HFrEF患者的症狀、體能和生活質量均有明顯改善。
終點事件的設定更加切合臨床，更加能夠體現出心衰的整體負擔及心衰治療的目標，即改善預後和生活質量。從終點事件的結果上看，達格列淨不僅顯著降低主要複合終點風險，心血管死亡風險也降低。心衰惡化中很大一部分是心衰住院事件，達格列淨使心衰首次和再次住院事件也明顯減少。
2. 入組擴展至非糖尿病患者
入選的非糖尿病患者佔總人群的58%。研究結果在非糖尿病患者中同樣保持了一致性。期待今後SGLT2抑制劑的適應證能夠擴展，使更多HFrEF人群獲益。SGLT2抑制劑在非糖尿病人群中的結果，提示在降糖之外它還存在更多的獲益機制。
3. 心衰標準治療之外的獲益
按照指南推薦，患者在隨機分組前要求個體優化藥物治療，達到目標劑量或最大耐受劑量。患者基線時使用的藥物包括心衰治療的「金三角」，其中β受體阻滯劑的使用率達96%，鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）使用率71.5%，ACEI 使用率56.1%，ARB使用率28.4%。在心衰標準藥物或器械治療基礎上加用達格列淨後，心血管死亡或心衰惡化仍然顯著減少。SGLT2抑制劑今後或許將改變心衰患者的常規治療策略。
4. 安全性、耐受性良好
達格列淨組嚴重容量不足的發生率與安慰劑組相當（1.2% vs. 1.7%，P=0.23），嚴重腎臟不良事件更少（1.6% vs. 2.7%，P=0.009）；骨折（2.1%）、截肢（0.5%）發生率低，與安慰劑組相當；罕見低血糖（0.2%）和酮症酸中毒（0.1%）。
兩組分別僅有不到5%的患者因任何不良事件而中止治療，提示非糖尿病和糖尿病患者均對治療耐受較好。
5. DAPA-H患者基線與其他研究相似，並且背景治療率更高
96%的患者使用β受體阻滯劑，ACEI/ARB/ARNI的使用率達94%，71%的患者使用MRA，26%的患者植入了除顫器。伴糖尿病的患者心衰更重，雖然平均LVEF相似，但NT-ProBNP更高，合併症更多，心肌梗死或接受血管重建的患者更多，eGFR＜60 ml/min/1.73m 的患者比例更高（40.6%）。
6. 基於有無糖尿病的亞組分析
達格列淨在糖尿病與非糖尿病患者中，對主要複合終點事件和大部分次要終點事件風險均有一致性的獲益結果。主要終點中，心衰惡化、心衰住院風險降低，心衰急診就診、心血管死亡的單獨分析結果無統計學差異。次要終點中，心血管死亡或心衰住院、心衰首次或再次住院或心血管死亡風險降低，KCCQ明顯改善，而腎功能惡化、全因死亡風險無統計學差異。
進一步看在非糖尿病患者中，按照糖化血紅蛋白（HbA1C）≥5.7%與＜5.7%分組，分別比較達格列淨與安慰劑的效果，可以看出主要終點在非糖尿病患者中也保持了一致的獲益。這提示，SGLT2抑制劑對HFrEF患者主要終點風險的降低獨立於血糖之外，而不僅僅是對糖尿病或糖尿病前期的患者有益。
7. 基於年齡、KCCQ的亞組分析
在接受標準心衰治療的HFrEF患者中，達格列淨在不同年齡組中均有明顯獲益。達格列淨在不同基線KCCQ分組的人群中治療效果相近，不但使KCCQ的主要評價指標獲得顯著改善，並且隨著時間而進一步增強。
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總結
心衰作為心血管疾病最後的戰場，改善預後和生活質量是心衰的管理目標。儘管在過去三十年間，心衰的診治取得了不少進展，但心衰患者的死亡率仍然居高不下，而且心衰是65歲以上人群住院的主要原因。
HFrEF患者群體，雖然在優化藥物和器械等手段的幹預下死亡率已經有所降低，但這些患者的總體心衰負擔仍然較重。除心血管死亡風險之外，因心衰頻繁發作而導致反覆多次急診就診或住院，如此惡性循環，不僅僅使患者的生活質量和社會功能日趨受限、加重，更加預示著預後的惡化。而且，這一患者人群往往心衰病情重，合併疾病多，腎功能差。
因此，DAHF-HF讓我們看到，在優化「金三角」的高治療背景下，SGLT2抑制劑達格列淨仍然能夠強勢表現出降低心血管死亡或心衰惡化的風險，同時改善生活質量，並且安全性和耐受性良好，無疑繼ARNI 之後再次助力託起了心衰治療的新高度。
參考文獻
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