在平定信濃後，武田開始整頓領內，晴信以高明的政治手段分化了以豪族為中心的信濃內部，自己則出家法號德榮軒信玄，同時分封了一批忠於自己的但本來沒有領土的武士在信濃。進一步加強了統治。然而，在北方，得到村上和小笠原氏要求收復領土要求長尾氏當主長尾景虎，已經秣兵歷馬，準備同打仗打的天下聞名的武田軍一決高下。
長尾景虎（即後來的上杉謙信）
信玄自然明白長尾氏的意思，於是同樣調集大軍開始了越後攻略，在此期間，雙方爆發過多場規模龐大的合戰，統稱為川中島合戰，川中島合戰共有五次，前前後後打了十一年。期間雙方各有勝負，但就是無法決出個高下來。雖然五場合戰都十分精彩，但篇幅有限，這裡我們只講第四場川中島合戰，也是最具代表性的一次。
長尾景虎與武田晴信（後來的上杉謙信與武田信玄）
在永祿四年（公元1561年）六月，長尾景虎平定了北陸和關東的敵對勢力，繼承了關東管領的姓氏上杉氏改名為上杉謙信；並且聯合了北陸親長尾氏的勢力，合計一萬五千大軍，浩浩蕩蕩地朝著信濃進發。晴信得知消息後，傾領內之兵湊出一萬八千大軍迎戰，雙方在八幡原爆發了決戰。在戰前，武田的軍師山本勘助提出了「啄木鳥」戰法。也就是孫子兵法中的聲東擊西，由一支別動隊繞道背後襲擊上杉謙信的本陣妻女山，從而迫使上杉謙信敗走川中島，而主力在川中島早早布下陣，前後夾擊以逸待勞。然而上杉謙信一聽武田軍的布陣就看破了啄木鳥戰法。將計就計。趁著武田信玄分兵，提早下了妻女山進攻本陣。信玄吃了兵力上的虧，仍舊仗著有別動隊，擺出了鶴翼陣試圖黏住敵軍，而上杉謙信為了速戰速決，一個勁的往信玄所在地發動進攻，並且擺出了車懸陣，各個大將率軍輪番打頭陣，如此打下來，就是饒勇善戰的信玄的弟弟信繁也擋不住上杉家諸多猛將的輪番進攻，不久就戰死沙場。眼看晴信遭遇危機，提出計劃的山本勘助自覺慚愧，衝入敵陣與敵人同歸於盡了。武田軍的猛將諸角虎定為了支援信繁身死，老臣原昌胤為了守護本陣戰死，而傳聞上杉謙信還親自提刀攻入武田信玄陣中，砍了武田信玄三刀皆被武田晴信用手中的軍配（日本武將上陣時帶的鐵製的扇子）擋住。雙方激戰至凌晨，隨著留守妻女山的部隊同上杉軍匯合，一時間武田軍士氣大跌，然而就在此時，別動隊卻突然殺回，兩軍又一次開始激戰，武田上杉家皆是良多猛將戰死，雖然處於不利，但信玄還是率軍成功的將上杉軍逼退，但自身卻傷亡一萬五千多人。在中世紀戰爭中傷亡達到部隊數量過半還在作戰的案例實屬少見。此戰過後，兩家似乎達成了默契，即便是之後的川中島合戰，也沒有如此大的規模與豪氣。
傳聞中的夜闖敵陣
此戰之後，武田家元氣大傷，不得不更改以往簡單粗暴的戰略，開始了大縱深進攻，信玄明白，越後橫臥在日本地圖上，領土綿長，如果能左右中三路齊攻，那麼上杉必敗無疑，於是信玄命令武田四名臣之一的馬場信春來攻略越後左翼與信濃接壤的飛驒與越中國，同為武田四名臣的內藤昌豐則負責攻打越後右翼的上野國。這一計劃取得了一定的成功，但卻並未完全貫徹下去。
內藤昌豐
在之後，隨著著名的桶狹間之戰的發生，號稱當時第一大名的今川氏家督今川義元身死。今川氏開始沒落。一向與父親不對的長子武田義信的靠山就是今川，如今今川衰微，難免有些神經質，於是聯合自己的師父飯富虎昌發動了謀反，然而此次謀反連浪花都沒翻出來就沒了。義信被廢去了繼承人的身份，改由四子武田勝賴幾任。而信玄正好藉此機會，撕毀了甲相駿同盟落井下石，攻下了今川家的老巢駿河，而北條氏康聽聞後大怒調關東五國之力發兵甲斐，卻被武田信玄在三增峠合戰中以絕對劣勢的兵力擊敗，重新籤訂了甲相盟約。就此，信玄離上洛（攻入京都）再無憂患。
北條氏康
終於，當信玄感覺自己身體日益欠佳時，終於下定決心開始上洛，調集全領近五萬人馬兵分兩路從信濃和駿河進攻此時已經強盛起來的織田氏及其小弟德川氏。信玄於駿河方面親徵，並在三方原合戰中大敗了德川氏和織田家三河軍團。掃平了上洛的道路。
三方原合戰
正所謂天妒英才，正當連號稱「第六天魔王」的織田信長也為抵擋武田撓首搔耳時，信玄的病情卻極度惡化，在此情況下，破勢如竹的武田軍不得不停止討伐並回師甲斐，回到甲斐後不久，信玄就在信濃的駒場病逝了。傳聞中上杉謙信聽聞信玄病逝後大哭了三天三夜並發誓再不與武田為敵。而天下無不為這位英才而感到嘆息（除了聽到死訊跳了能舞高興了一晚上的織田信長）。而在信玄之後，武田再無力抵擋猛將如雲的織田氏，自身也陷入了老臣之間的權利爭奪中，最終被織田氏滅亡，
在整個日本歷史上，武田信玄可謂是日本最出名的兵法家之一，他所創造的甲州流兵法首開日本大規模騎兵機動作戰的先河，而他在治理上優秀的政績至今還在為日本人民提供便利，所以，稱其為日本最偉大的將星之一毫不為過。