AAV基因治療或可導致基因組整合

2020-12-23 科學網

AAV基因治療或可導致基因組整合

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/11/18 16:02:05

美國賓夕法尼亞大學Denise E. Sabatino研究組通過對A型血友病狗進行AAV基因治療的長期研究發現肝細胞的克隆擴增。2020年11月16日，國際知名學術期刊《自然—生物技術》在線發表了這一成果。

研究人員對九隻患有A型血友病的狗進行了腺相關病毒（AAV）基因治療，並隨訪了10年。使用表達犬因子VIII（AAV-cFVIII）的AAV8或AAV9載體可將FVIII缺乏症糾正至正常FVIII水平的1.9–11.3％。在其中兩隻狗中，FVIII活性水平在治療後約4年開始逐漸增加。沒有狗顯示出腫瘤或肝功能改變的跡象。

 

對來自六隻被治療狗的肝臟樣本中整合位點的分析確定了基因組DNA中1,741個獨特的AAV整合事件以及五隻狗中擴展的細胞克隆，其中近44％的整合涉及細胞生長。全部恢復的整合載體被部分刪除和/或重新排列。

 

這些數據表明，兩隻狗中FVIII蛋白表達的增加可能是由於攜帶整合載體的細胞克隆擴增。這些結果支持了針對血友病A的肝臟靶向AAV基因治療的臨床開發，同時強調了對潛在遺傳毒性進行長期監測的重要性。

 

附：英文原文

Title: A long-term study of AAV gene therapy in dogs with hemophilia A identifies clonal expansions of transduced liver cells

Author: Giang N. Nguyen, John K. Everett, Samita Kafle, Aoife M. Roche, Hayley E. Raymond, Jacob Leiby, Christian Wood, Charles-Antoine Assenmacher, Elizabeth P. Merricks, C. Tyler Long, Haig H. Kazazian, Timothy C. Nichols, Frederic D. Bushman, Denise E. Sabatino

Issue&Volume: 2020-11-16

Abstract: Nine dogs with hemophilia A were treated with adeno-associated viral (AAV) gene therapy and followed for up to 10 years. Administration of AAV8 or AAV9 vectors expressing canine factor VIII (AAV-cFVIII) corrected the FVIII deficiency to 1.9–11.3% of normal FVIII levels. In two of nine dogs, levels of FVIII activity increased gradually starting about 4 years after treatment. None of the dogs showed evidence of tumors or altered liver function. Analysis of integration sites in liver samples from six treated dogs identified 1,741 unique AAV integration events in genomic DNA and expanded cell clones in five dogs, with 44% of the integrations near genes involved in cell growth. All recovered integrated vectors were partially deleted and/or rearranged. Our data suggest that the increase in FVIII protein expression in two dogs may have been due to clonal expansion of cells harboring integrated vectors. These results support the clinical development of liver-directed AAV gene therapy for hemophilia A, while emphasizing the importance of long-term monitoring for potential genotoxicity.

DOI: 10.1038/s41587-020-0741-7

Source: https://www.nature.com/articles/s41587-020-0741-7

相關焦點

  • 眼科基因療法!強生AAV-RPGR治療X連鎖視網膜色素變性(XLRP):可顯著...
    AAV-RPGR是一種在研基因療法，用於治療由眼睛特異性RPGR基因（RPGR 0RF15）中的突變導致XLRP的患者。AAV-RPGR旨在將RPGR基因的功能拷貝遞送至視網膜下空間，改善和維持視覺功能。AAV-RPGR由楊森與MeiraGTx Holdings公司聯合開發，用於治療RPGR ORF15突變的XLRP患者。
  • 研究報告十年監測,打破AAV病毒基因神話
    簡單來說，基因療法就是將功能基因遞送到患者體內，以矯正或置換治病基因的一種治療方法。在這種治療方法中，目的基因被導入到靶細胞（target cells）內，它們或與宿主細胞（host cell）染色體整合成為宿主遺傳物質的一部分，或不與染色體整合而位於染色體外，但都能在細胞中得到表達，起到治療疾病的作用。
  • 泛癌腫單基因或可預測免疫治療療效?|泛癌腫單基因|免疫治療|療效...
    眾所周知，腫瘤其實算是一種基因疾病。通常是由於基因發生了突變從而導致了細胞的生長失控，最終形成了腫瘤。而造成基因突變的原因也有很多。例如感染、輻射、飲食、環境惡化以及衰老等內外因素都會導致基因突變的發生。而腫瘤就是這些基因突變從量變到質變、長期積累的結果。
  • 綜述| 盤點基因治療最新研究進展
    波士頓大學醫學院的研究人員為了提高患有骨髓增生性腫瘤（一種白血病）患者的生存率，他們在實驗模型的一組中改變了JAK2V617F基因，另一組作為對照組，抑制了一種特定的蛋白質（α5beta1整合素），以減少大型骨髓細胞（巨核細胞）的數量。
  • 愛滋病治療獲重大進展:新「基因剪刀」可切除免疫缺陷病毒基因
    這一突破是在愛滋病病毒研究方面邁出的重要一步，將使研究人員比以往任何時候都更接近於開發出治療人類HIV感染的方法。這項新工作表明，研究團隊開發的基因編輯構建體可以到達被感染的細胞和組織，這些組織被稱為SIV和HIV的病毒儲藏庫，是病毒整合到宿主DNA中並隱藏多年的細胞和組織，是治癒感染的主要障礙。這些病毒庫中的SIV或HIV超出了抗逆轉錄病毒療法的範圍，而抗逆轉錄病毒療法可抑制病毒複製並從血液中清除病毒。一旦停止抗逆轉錄病毒治療，病毒就會從其儲藏庫中出現並重新進行複製。
  • 喚醒沉睡基因或可治療「天使症候群」
    新華網倫敦12月21日電（記者黃堃）英國《自然》雜誌網站21日發布研究報告說，對於基因缺陷引起的「天使症候群」，大多數患者體內其實存在一個能幫助治療此病的基因，只是它通常不發揮作用，使用一種現有藥物就可喚醒這個沉睡的基因。
  • 腫瘤免疫系列(三):AAV基因治療助力罕見病藥物研發
    其中80%以上的罕見病是由基因突變所引起，因此基因治療是針對罕見病的治療最直接和精確的一種方式。截至到2019年，世界範圍內已經批准了與罕見病相關的臨床實驗有647項，在所有基因治療載體類型中，以腺相關病毒（Adenoassociated virus, AAV）為載體的基因治療數量最多，相比於其他載體，AAV更安全、表達穩定性更好、特異性更好，目前已經有3款以AAV為載體的基因治療藥物已經上市。
  • Science:一項針對狗的研究提示著基因療法中使用的AAV病毒載體可能...
    這種病毒載體是腺相關病毒（AAV）的簡化版本，被認為是安全的，這是因為它很少將它攜帶的人DNA片段整合到宿主細胞染色體中，然而一旦整合，它可能激活致癌基因。但是一項針對患有血友病的狗的研究表明，在這些在10年前用AAV治療的狗中，這種病毒載體可以很容易將它攜帶的治療性DNA插入到宿主中控制細胞生長的基因附近的DNA中。
  • Nat Commun:利用AAV9-CRISPR-Cas9基因編輯有望清除受感染細胞DNA...
    Burdo博士是利用受到SIV感染的接受ART治療的恆河猴模型進行HIV發病機理和治癒研究的專家。特別重要的是，這項新研究表明，Khalili博士團隊開發的CRISPR基因編輯構建體可以到達已知是SIV和HIV病毒庫的受感染細胞和組織。這些病毒庫是病毒整合到宿主DNA中並隱藏多年的細胞和組織，是治癒感染的主要障礙。
  • 前瞻基因產業全球周報第96期:基因編輯在活體動物上成功治療癌症...
    該系統攜帶的一個遺傳信使(信使RNA)，可對CRISPR酶Cas9進行編碼，Cas9作為剪切細胞DNA的分子剪刀會剪切癌細胞的DNA，從而使其失效並永久防止複製。最安全基因治療載體AAV 竟有潛在致癌性《自然·生物技術》的一項研究顯示AAV 基因療法有可能提升患癌風險。
  • 最安全基因治療載體不安全?10年研究發現或增加肝癌風險
    AAV是目前發現的一類結構最簡單的單鏈DNA缺陷型病毒，在1984年被科學家提出，可為人體細胞引入外源DNA。然而，由於健康犬的肝細胞通常處於靜止狀態，犬模型非常適合長期研究，這些研究旨在了解AAV基因治療的持久性和安全性。目前科學界普遍認為AAV載體是安全的，一般不會將它們自己的基因組插入人類的基因組中，因此成為目前最有前景的基因治療載體。然而AAV也曾面臨一些爭議，幾項小鼠研究即顯示，AAV基因療法載體的基因組整合可以導致肝癌。
  • AAV病毒基因療法,成功挽救先天性耳聾小鼠模型聽力
    從父母哪裡遺傳了SYNE4 基因突變的孩子在出生時聽力正常，但在兒童時期開始逐漸喪失聽力，該基因突變會導致內耳耳蝸內毛細胞中細胞核定位錯誤，導致毛細胞變性死亡，最終導致聽力完全喪失。　　研究團隊使用腺相關病毒（AAV）載體作為基因治療載體，成功將正確版本的SYNE4 基因遞送到 SYNE4 基因敲除的耳聾小鼠模型，能夠有效防止小鼠的聽力下降，研究結果表明AAV基因治療是治療遺傳性耳聾的有力手段，在治療兒童遺傳性耳聾領域有著巨大應用前景。
  • 法國HORAMA公司和荷蘭萊頓大學合作基因療法治療CRB1基因
    2020 03 18 HORAMA是法國一家生物技術公司，致力於基因治療罕見的眼科遺傳病今天宣布與荷蘭萊頓大學醫學中心（LUMC）達成一項獨家許可協議
  • 基因檢測指引乳癌治療
    如今，不僅臨床醫生可進入「周三見」直接觀摩會診，患者也可通過掃描下方實時直播間二維碼，可直接上傳或通過廖寧教授每周一周二上午門診就醫，提交清晰完整的基因檢測報告資料，就有機會請全球「大牛」們免費解讀。　　顛覆：　　兩項基因結果　　推翻原治療方案　　基因檢測指引乳腺癌治療，真的需要全球專家會診嗎？真有必要！
  • 2020傑克森實驗室腫瘤免疫與基因治療論壇在滬成功舉辦
    目前，免疫檢查點抑制劑被批准用於治療某些患有多種癌症的患者，包括乳腺癌，膀胱癌，宮頸癌，結腸癌，頭頸癌，肝癌，肺癌，皮膚癌，胃癌和直腸癌等等。 自1990年全球首例基因治療臨床試驗的成功開展揭開了基因治療時代的序幕之後，病毒載體的安全性問題卻接連出現，導致絕大多數基因治療臨床試驗的中止。
  • 《陳巍學基因》筆記⑥人全基因組測序
    2001 年 2 月 15 日出版的 Nature 和 2001 年 2 月 16 日出版的 Science 雜誌，分別正式公布了「人類基因組計劃」(Human Genome Project, HGP)和 Celera 塞雷拉基因組計劃的人類基因組全序列數據，至此，人類基因組草圖誕生。
  • 全面基因組測序在乳腺癌診療中的意義
    CGP測序結果經過專業人士的分析，可提示患者可接受的靶向治療，以及可能存在的耐藥情況，減少不適用的藥物的使用，提高生活質量；同時可優化已獲批分子靶向藥物和免疫靶向藥物的使用；對於新型臨床研究設計，通過CGP測序的篩選，可增加臨床研究的入組[4-6]。
  • 基因編輯的技術審思,我們離基因編輯實用化還有多遠?
    簡而言之，細菌利用這些基因序列來「記住」攻擊它們的每種病毒。細菌會將病毒的DNA整合到自己的細菌基因組中。這種病毒DNA最終成為CRISPR序列中的「spacers 」。這種防禦系統可以在同種病毒再次發起攻擊時給予細菌保護或免疫力。總是位於CRISPR附近的基因，稱為Cas（CRISPR相關）基因。
  • 基因工程的新世界
    他們可以通過酶切割病毒DNA片段，然後將它們整合到自己的細菌基因組（CRISPR）中，從而創造出病毒的「記憶」。這些片段稍後可用於檢測和銷毀病毒。當後代遇到同一種病毒時，細菌細胞可以「記憶」病毒感染並對特定病毒產生免疫，類似於多細胞生物的免疫系統。CRISPR系統如何用作基因修飾方法？
  • 廖寧:基因檢測指引乳腺癌治療
    如今，不僅臨床醫生可進入「周三見」直接觀摩會診，患者也可通過掃描下方實時直播間二維碼，可直接上傳或通過廖寧教授每周一周二上午門診就醫，提交清晰完整的基因檢測報告資料，就有機會請全球「大牛」們免費解讀。