橫空出世!從PCSK9到RNA療法,降脂治療科學裡程碑!|AHA2020血脂專場

2020-12-17 瀟湘名醫

從Inclisiran到Pelacarsen，更多新型生物製劑將使血脂領域迎來更多突破

2020年12月2日，心血管健康聯盟遠程教育平臺——AHA 2020血脂專場邀請到西安交通大學第一附屬醫院袁祖貽教授擔任主席，並請西安交通大學第一附屬醫院郭寧教授、中國醫科大學附屬盛京醫院張大慶教授就2020美國心臟學會（AHA2020）年會血脂相關前沿信息，以「脂進展」和「脂前沿」為話題，分享和討論了新型調脂方案和心血管全面獲益的研究進展。

讓我們看看後他汀時代，新藥如何各顯神通？

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ω-3脂肪酸和n-3多不飽和脂肪酸

也許並不這麼美

會議伊始，張大慶教授分享了AHA 2020上公布的STRENGTH研究，該研究重點評估了omega-3羧酸製劑（ω-3 CA）對心血管事件的療效，並發現與安慰劑相比，ω-3 CA並未降低心血管風險高危和動脈粥樣硬化性血脂異常患者的主要心血管不良事件的發生率。

緊接著，張大慶教授還提到，另一項評估老年心肌梗死後患者補充n-3脂肪酸的療效的隨機對照研究也提示，與安慰劑相比，n-3多不飽和脂肪酸並未降低老年急性心肌梗死患者主要終點或全因死亡風險，療效和安全性與安慰劑相當。

不得不說，這兩項研究的結果為兩類藥物在心血管領域的應用蒙上了一層陰影。

小幹擾RNA Inclisiran

柳暗花明又一村

不過張大慶教授認為不必急著灰心，她話鋒一轉，指出雖然AHA的研究提示ω-3 CA、n-3脂肪酸似乎對遠期心血管事件並無益處，但「山窮水復疑無路，柳暗花明又一村」，針對動脈粥樣硬化和心血管事件的重要危險因素——血脂異常，除了他汀之外，我們如今有了更多有力武器。

在所有血脂譜中，最受關注的就是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），被認為「低一些，好一些」。更低的LDL-C水平有助於降低遠期心血管事件風險，是降脂治療最受重視的靶目標。針對這一因素，在他汀、膽固醇吸收抑制劑等藥物問世後，後他汀時代的降脂治療又迎來了一員大將，即不久前橫空出世的Inclisiran。

這給後他汀時代的降脂治療帶來了新希望。

Inclisiran是一種小分子幹擾RNA藥物，通過RNA幹擾技術特異性的裂解和沉默肝細胞內編碼前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）蛋白的mRNA，發揮降低LDL-C作用。

張大慶教授介紹到，Inclisiran已經在全球進行了數項大規模Ⅲ期研究，其中ORION-9研究提示，Inclisiran可以較安慰劑顯著降低雜合子型家族性高膽固醇血症患者LDL-C水平達49.7%。ORION-10&11研究進一步提示，在常規降脂治療基礎上，Inclisiran可進一步降低動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者LDL-C約50%，藥物總體安全性良好。

在此次AHA年會上，針對以上三項Ⅲ期研究的匯總分析發布，研究人員發現接受Inclisiran治療的男性和女性患者，LDL-C降幅百分比相當（圖1），其他脂蛋白變化幅度也相當，提示Inclisiran的療效不會被性別所影響。

圖1 Inclisiran療效無性別差異

心血管疾病的患病率和缺血性心血管事件的發生率隨著年齡的增長而增加。然而，發病風險較高的老年患者治療仍面臨著很多挑戰，例如年齡升高代謝下降、多種藥物相互作用、不良反應發生率高等。

值得一提的是，此次AHA的匯總分析顯示，按年齡分組後，Inclisiran治療的LDL-C降幅百分比在所有年齡組相似。更重要的是，Inclisiran在不同年齡組中的總不良事件和嚴重不良事件發生率安慰劑相似，提示老年人群應用Inclisiran與年輕人一樣安全有效。

表1 Inclisiran在＜65歲年齡組總不良事件和嚴重不良事件發生率安慰劑相似

表2 Inclisiran在≥65-＜75歲年齡組總不良事件和嚴重不良事件發生率安慰劑相似

表3 Inclisiran在≥75歲年齡組總不良事件和嚴重不良事件發生率安慰劑相似

反義寡核苷酸Pelacarsen

直擊Lp(a)，未來可期

脂蛋白（a）[Lp(a)] 是一類由肝臟合成的糖蛋白，是血脂譜中的一種，主要受個體遺傳基因影響，與飲食、性別、年齡等關係不大，但與多種心血管風險相關。可以說，Lp(a)水平較高的患者具有「與生俱來」的較高的心血管疾病風險。

郭寧教授指出，2020年在AHA上公布的新研究進一步提示，Lp(a)變異與主動脈瓣狹窄、心力衰竭和慢性腎臟疾病等多種疾病有關。與Lp(a)。

郭寧教授認為，關注Lp(a)臨床意義的時代已經到來，但迄今為止，尚無靶向降低Lp(a)的藥物獲批用於臨床。縱觀血脂領域在藥物方面的發展，目前最具治療潛力、飽受期待的藥物，就是Pelacarsen（TQJ230）——這是一種通過靶向抑制載脂蛋白(a)mRNA，減少載脂蛋白(a)合成，從而降低Lp(a)蛋白水平的藥物。

Ⅱb期臨床試驗顯示，Pelacarsen可降低ASCVD患者Lp(a)水平達80%（圖3），與安慰劑組對比，Pelacarsen不增加不良事件發生率，總體安全性良好。

圖3 Pelacarsen有效降低Lp(a)

目前進行中的全球大規模Ⅲ期研究將進一步驗證Pelacarsen幹預Lp(a)帶來的心血管獲益，讓我們共同期待結果公布的那一天。

尾 聲

在大會的最後，袁祖貽教授對此次會議做出了總結，他表示，雖然AHA的部分研究提示部分化學藥物調脂治療可能未帶來臨床獲益，但以Inclisiran、Pelacarsen為代表的新型生物製劑的出現，堪稱為近年血脂領域最突破的進展，為多機制調脂、患者全面獲益帶來曙光，可能顛覆調脂治療的整體策略，未來將出現調脂治療方案「百花齊放、各顯神通」的新景象！

本文僅供醫學專業人士參考

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【來源：醫學界心血管頻道】

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