前言
近日，尤啟東課題組在J. Med. Chem.發表了目前處於臨床I期治療貧血的PHD2抑制劑的發現過程。該項目屬於非常經典的Me too藥物改構，具有非常好的參考價值。
PHD2抑制劑研究情況——什麼樣的靶點適合Me too？
目前，有超過10個以上的PHD2抑制劑進入臨床研究階段，有3個被批准上市，其中FG-4592於2018年在中國獲批，成為首個在中國上市的PHD2抑制劑。目前，處於臨床或者上市的PHD2抑制劑作用方式都是結合於PHD2蛋白內源性輔因子2-OG位點；並且有抑制劑共晶結構報導，可用於設計優化。
什麼樣的分子骨架適合Me too
從下圖經典的PHD2抑制劑FG-2216類似物晶體結構可見，其甲醯甘氨酸彈頭與Arg383形成兩個氫鍵相互作用，吡啶骨架與Fe離子形成相互作用，並與Tyr303形成氫鍵相互作用。
目前，PHD2抑制劑具有豐富的結構多樣性，異喹啉或吡啶骨架廣泛的被替換為其他的雜環，例如：喹啉酮、咪唑並吡啶、萘啶酮等；甲醯甘氨酸彈頭廣泛替換為噻唑、吡唑羧酸等。但這些新骨架僅處於臨床研究階段，其上市分子骨架（異喹啉或吡啶+甲醯甘氨酸彈頭）才是經過考驗的優勢骨架。
改構設計
具體改構思路如下圖，基於上市分子FG-4592/AKB-6548的對接分析，保留其吡啶+甲醯甘氨酸骨架，保持其與蛋白最主要的相互作用。在口袋末端溶劑區通過炔基等效替換苯環結構設計一系列化合物。
構效關係的研究
最先設計的化合物3活性較FG-4592降低了5倍，但是其具有新的骨架而具有進一步優化的潛力。初步構效關係發現了較FG-4592更優活性的化合物8，進而對化合物8末端苯環的細微優化，發現了最優的化合物17，活性較FG-4592提高了一個數量級。
通過體內各種模型的評價，相同劑量的化合物17均能達到或優於目前上市分子FG-4592的效果。
體外肝臟微粒體穩定性、藥代動力學、CYP抑制活性評價均表明化合物17具有理想的性質。
安全性評價
化合物17具有較好的藥代性質和藥效，急毒實驗表明化合物17在靜脈注射200mg/kg的劑量對小鼠體重、飲食及器官體重比無影響，同時血生化指標基本無影響。
總結：
本文為我們呈現了一個經典的Me too藥物開發實例，為我們提供了Me too項目中靶點、分子骨架、優化策略選擇的參考。臨床候選分子一定是高效和低毒的集中體，一定要著眼二者的平衡。
參考文獻：
[1]Xiaojin Zhang. Discovery of Clinical Candidate (5-(3-(4-Chlorophenoxy)prop-1-yn-1-yl)-3-hydroxypicolinoyl)glycine,an Orally Bioavailable Prolyl Hydroxylase Inhibitor for the Treatment of Anemia. J. Med. Chem. 2020. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01161.