XPO1抑制劑——從生物學到靶向治療

2020-12-22 騰訊網

作者：藍天

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Selinexor是一種人類核輸出蛋白XPO-1抑制劑。2019年7月3日由美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市，用於治療復發難治性多發性骨髓瘤（RRMM）。2020年6月23日美國FDA批准其用於既往接受過至少2線治療的復發或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤（RRDLBCL）。筆者將該藥物的作用機制、臨床研究及不良反應等進行總結。

作用機制及在耐藥中的作用

人類核輸出蛋白（XPO-1）是細胞中關鍵的核質轉運蛋白，負責將蛋白質（包括腫瘤抑制蛋白）運輸出細胞核，腫瘤抑制蛋白的核輸出是腫瘤細胞逃避凋亡的重要機制。在腫瘤細胞內，由於XPO-1過度表達，使得這種嚴格控制的蛋白質轉運失調，部分XPO-1的貨物蛋白如腫瘤抑制因子異常定位於細胞質中，導致腫瘤的發生和發展。

Selinexor的具體作用機制為，在活化的RanGTP的存在下，作為貨物蛋白的腫瘤抑制因子與XPO-1的口袋相結合，而活化的RanGTP-XPO-1-貨物蛋白複合物穿過核膜，從細胞核轉運至細胞質，其驅動能量來源於Ran-GTP的濃度梯度。進入細胞質後，Ran-GTP水解為Ran-GDP，XPO-1-貨物蛋白複合物解離（如圖1）；而selinexor可與XPO-1-Cys528結合，並佔據XPO-1的結合口袋，阻止Ran-GTP-XPO-1-貨物蛋白複合物的形成，其結果為核內腫瘤抑制因子數量增加、轉錄活性上調，通過抑制腫瘤蛋白mRNA的翻譯，誘導腫瘤細胞凋亡，從而抑制腫瘤細胞的發生與發展。且多項研究表明XPO-1在多種藥物的耐藥中扮演重要角色（如圖2）。

圖1 XPO1作用機制示意圖

圖2 XPO1在耐藥中的作用

臨床應用及不良反應

Selinexor聯合地塞米松用於成人RRMM（至少接受過4種治療，至少用過兩種PIs、兩種IMiDs和抗CD38單克隆抗體）的治療，推薦起始劑量為每周d1、d3口服80mg，直至出現疾病進展或不可耐受的毒性，地塞米松的推薦起始劑量為每周d1、d3口服20mg。Selinexor單藥治療復發或難治性（既往接受過至少2線治療）DLBCL，包括濾泡性淋巴瘤轉化的DLBCL，其推薦劑量為每周d1、d3口服60mg，直至出現疾病進展或不可耐受的毒性。

Selinexor聯合地塞米松治療MM常見的副作用為骨髓抑制，有研究報導患者出現嘔吐、噁心、疲勞、腹瀉、便秘、上呼吸道感染和低血鈉水平（低鈉血症）。DLBCL患者最常見的不良反應為胃腸道毒性、低鈉血症、骨髓抑制、中樞系統不良反應，其中血小板減少是劑量改變的主要原因。

臨床研究

1

多發性骨髓瘤

Selinexor聯合地塞米松用於RRMM治療的獲批基於STORM研究，該研究為多中心、單臂、國際臨床2b期試驗，共122例既往接受過多線治療並且對5種不同療法產生抗性的難治性MM患者，接受了selinexor聯合低劑量地塞米松治療。這些患者對傳統化療、糖皮質激素、至少一種蛋白酶體抑制劑、至少一種免疫調節藥物和CD38抗體療法產生耐藥，他們的腫瘤在接受過最近一次治療後繼續惡化。結果表明，對於這些產生高度抗性的難治性MM患者，selinexor的客觀緩解率（ORR）達到25.4%，其中有2例患者達到完全緩解（CR），29例患者達到部分緩解或良好部分緩解（VGPR），患者的平均緩解時間為4.4個月。

2

瀰漫大B細胞淋巴瘤

Selinexor用於DLBCL治療的獲批基於SADAL（KCP-330-009；NCT02227251）試驗，這是一項多中心、單臂的2b期臨床研究，共入組267例既往至少接受過2線治療的復發難治DLBCL患者，患者每周第1天和第3天口服selinexor 60mg。在134例患者中，ORR為29%（95%CI：22-38），CR率為13%。在獲得PR或者CR的39例患者中，38%的患者緩解持續時間至少為6個月，15%的患者緩解持續時間至少為12個月。

3

急性髓系白血病

一項selinexor單藥劑量遞增治療復發難治AML的I期臨床研究結果顯示，在81例可評估的患者中，ORR為14%，31%的患者骨髓細胞較基線下降了50%。與無反應患者相比，達到ORR的患者中位PFS（5.1個月 vs 1.3個月；P=0.008；風險比[HR]=3.1）和總生存率（9.7 vs 2.7個月；P=0.01；HR=3.1）有顯著改善。

德國一項多中心、開放、非隨機對照的II期臨床研究評估了selinexor聯合依達比星和阿糖胞苷在復發和/或難治性AML成人患者中的安全性和有效性。該研究入組42例患者，selinexor在組1和組2中分別以兩種不同的劑量給藥（組1共27例，40 mg/m2，每周2次，共4周；組2共15例，60 mg/m2，每周2次，共3周），兩組共有20例患者達到CR/CRi，ORR為47.6%。組1和組2的ORR分別為55.6%和33.3%，中位OS分別為12.6個月和8.0個月。

4

實體瘤

一項入組189例晚期實體瘤患者（包括結直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌和黑色素瘤）的I期臨床研究結果顯示，selinexor安全且耐受性良好，推薦的II期劑量為每周兩次35 mg/m2。在可評估療效的157例患者中，1例患者獲得CR，6例患者獲得PR（ORR為4%），另外27例（17%）病情穩定，持續4個月，關於療效的更確切數據尚未得到。

參考文獻：

2. Lancet Haematol. 2020 Jul;7（7）:e511-e522.

3. Br J Haematol. 2020 Aug;190（3）:e169-e173.

4. J Clin Oncol. 2016 Dec;34（34）:4142-4150.

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