武漢位於長江與漢水之交匯處，是平漢、粵漢兩鐵路連接點，是連接中國南北的交通樞紐，素有「九省通衢」之稱，歷來為兵家必爭之地。全面抗戰爆發後，日寇華中派遣軍連續佔領上海、南京等城市，從東面向武漢進攻；其華北派遣軍從平津地區南下，兵分兩路沿平漢、津浦鐵路向武漢包抄。
華北派遣軍的進攻遭遇了重大挫折，其沿平漢鐵路南下的第15、16師團被花園口決堤的黃河水阻擋；沿津浦鐵路南下的第5、10師團雖然順利佔領山東等地，卻在魯蘇邊境的臺兒莊遭到李宗仁第五戰區部隊的迎頭痛擊，損兵2萬餘。但沿著長江溯江而上的華中派遣軍在司令官畑俊六指揮下卻進展順利，總兵力超過25萬人，此外還有2個重炮旅團、2個戰車旅團、3個空軍聯隊和海軍第3艦隊的強大火力助戰。
按照日寇的布置，其麾下第11軍沿長江兩岸主攻，第2軍則沿大別山北麓助攻武漢，為了抵擋第11軍，蔣介石在武漢周邊集中50萬重兵布防。大別山方向的第2軍，則由李宗仁第五戰區負責抵抗，此前的徐州會戰中，李宗仁指揮若定，將20餘萬部隊從日寇的包圍中成功帶進了大別山區，但大戰在即，李宗仁卻牙痛病發作，必須住院動手術治療。臨陣換將本就已經是大忌，更要命的是第五戰區部隊系多省雜牌聚合而成，其主力部隊除了新桂系的廣西子弟兵，還有大批的川軍、西北軍，一般的將領根本指揮不了。
關鍵時刻，還是李宗仁的老搭檔白崇禧挺身而出，臨危受命代行司令長官之職，全權擔負起第五戰區指揮。1938年7月，白崇禧連續在商城、浠水組織召開軍事會議，將作戰部隊劃分為左、中、右3個軍團，由孫連仲、廖磊、李品仙分別擔任總指揮。此次作戰中，白崇禧一改淞滬、南京保衛戰死拼實力的打法，將運動戰與遊擊戰結合起來，依託長江北岸的九宮山、幕阜山、大別山的廣闊山區地形，構築防線，對來犯日寇層層阻擊，遲滯了其侵略步伐，為集中在武漢的大批物資和機構西遷陪都重慶贏得了充足時間。
武漢會戰接近尾聲時，李宗仁病癒復職，白崇禧的代理司令長官職務解除。為拱衛陪都重慶，蔣介石專門設立桂林行營，由白崇禧擔任行營主任，指揮第三、四、七、九戰區，很快投入了長沙保衛戰和崑崙關戰役等大戰的謀劃中。