鄭大一附院發表世界首篇間充質幹細胞移植治療新冠肺炎臨床研究文章
首次發現MSCs不表達ACE2受體
本報訊（記者 常娟 通訊員 周厚亮）2月29日，鄭州大學第一附屬醫院劉宏建教授、冷子寬博士團隊與中國醫學科學院基礎醫學研究所所長「長江學者」趙春華院士合作在國際期刊《Aging and Disease》發表世界首篇間充質幹細胞移植治療新冠肺炎臨床研究文章，研究團隊對新冠肺炎患者體內移植的間充質幹細胞作RNA測序，發現其不表達新冠病毒受體ACE2或TMPRSS2，這是國內外首次報導該成果。
間充質幹細胞（MSCs）移植是一項成熟可靠的技術，已在移植排異和系統性紅斑狼瘡等免疫介導的炎症疾病治療中得到廣泛應用。間充質幹細胞存在於臍帶、骨髓等組織中，具有極強的免疫調節功能和分化能力；可通過幹擾抗原提呈細胞的激活和成熟、抑制 T 淋巴細胞的增殖、誘導活化T細胞凋亡和影響樹突狀細胞的分化，進而起到免疫調節和免疫抑制作用。
在2020年1月23日至2月16日期間，研究團隊共徵集了7名新冠肺炎患者接受間充質幹細胞移植，其中包括1名危重症患者、4名重症患者和2名輕症患者，探究間充質幹細胞移植後14天內，患者的免疫系統和炎症系統功能變化，以及副作用的發生情況。
新冠肺炎患者移植時間軸
結果顯示，間充質幹細胞移植對患者無顯著不良反應。移植前，患者存在高燒（38.5°C±0.5°C）、虛弱、呼吸急促和低氧飽和度的症狀，但移植後2-4天，所有患者的所有症狀均消失，安靜時血氧飽和度上升至95％以上。移植後兩小時內，未觀察到急性過敏反應，此後也未出現遲發性超敏反應或繼發感染，初步證明該療法的安全性。
間充質幹細胞移植可迅速顯著改善患者臨床症狀和生化指標。 研究中1例危重症患者存在高血壓史，一度達到3級高血壓，1月31日接受間充質幹細胞移植，療效尤其顯著。其直接效應表現在：移植後2周內，血漿淋巴細胞水平明顯下降，血漿CRP水平從105.5 g/L（2月1日達峰191.0 g/L）降低10倍左右，恢復到10.1 g/L，表明炎症反應迅速緩解；在不額外吸氧的情況下，血氧飽和度從89%升高至98%，表明肺泡換氣功能基本恢復。
間充質幹細胞移植有效阻止免疫系統對器官的攻擊。2月1日，患者血漿天冬氨酸轉氨酶、肌酸激酶活性和肌紅蛋白分別激增至57 U/L、513 U/L和138 ng/ml，表明肝臟和心臟遭受嚴重損害；但這些功能性生化指標的水平均在移植後2~4天降至正常參考值，2月13日恢復至正常水平。另外，間充質幹細胞移植能顯著加快治療進程。移植後4天，新冠肺炎危重症患者呼吸頻率降至正常範圍、發燒和呼吸急促等症狀消失。移植後9天，胸部CT成像顯示毛玻璃樣混濁和肺炎浸潤已大大減少和改善。
研究團隊通過質譜流式分析發現間充質幹細胞移植後，導致細胞因子風暴的元兇——過度活化的免疫細胞CXCR3 + CD4 + T細胞、CXCR3 + CD8 + T細胞和CXCR3 + NK細胞在3-6天內消失。 另外，CD14 + CD11c + CD11bmid調控的樹突狀細胞數量急劇增加。與安慰劑對照組相比，MSCs治療組的TNF-α水平顯著降低而IL-10水平升高。以上結果在重症患者中尤其顯著。
此外，研究團隊對患者體內移植的間充質幹細胞作RNA測序，發現其不表達新冠病毒受體ACE2或TMPRSS2，這是國內外首次報導該成果。
間充質幹細胞抗炎和營養因子在細胞中高表達，也進一步證明了其免疫調節和保護功能。此外，SPA和SPC在間充質幹細胞中也高度表達，提示間充質幹細胞後續分化為新冠病毒易感的肺泡2型細胞的潛在可能性。
本研究由鄭州大學第一附屬醫院研究團隊和全國幹細胞基礎研究與臨床應用學科首席科學家趙春華院士合作完成。鄭州大學第一附屬醫院骨科冷子寬博士為共同第一作者（排名第一），劉宏建教授為共同通訊作者。冷子寬博士致力於幹細胞研究6餘年，在本研究中首次發現MSCs不表達ACE2受體，已經提交相關專利申請。
本研究參與單位還有上海大學生命科學院、首都醫科大學附屬北京佑安醫院、北京協和醫院風溼免疫科、西安交通大學第二附屬醫院和國際老齡化與疾病協會等。