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自100多年前世界上第一例阿爾茨海默症患者被發現以來，科學家們從未停止過對其發病機制的探索和治療藥物的研發。
一、阿爾茨海默症是什麼？
阿爾茨海默症（AD）是一種起病隱匿的神經退行性疾病，病情會隨著時間延長不斷惡化。患者認知能力會逐步下降，行為能力不斷衰退，記憶丟失，影響其正常生活；同時，患者需要接受長期全面的照料，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。
根據國際AD協會發布的《2019年世界阿爾茨海默症報告》，2019年全球有超過5000萬人患有痴呆症，到2050年，數量將增加到1.52億。AD佔痴呆症的大部分，因此該領域迫切需要新藥來減緩疾病的進展。中國疾控中心慢性非傳染性疾病預防控制中心黨組書記李志新此前在國家衛健委發布會上指出，中國老年期痴呆症患病率約為5.56%，據此估算，目前中國老年期痴呆症患者約為900多萬，預計至2050年，這一數字將超過4000萬，其中約60%為阿爾茨海默症。
目前在全球範圍內，僅有6種抗AD藥物獲FDA批准上市（他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、鹽酸美金剛、多奈哌齊+美金剛複方製劑）。
為了攻克AD，從1998年起至今，全球累計投入超過6000億美元的研發費用。包括輝瑞、禮來、羅氏、默沙東、阿斯利康、默克等知名製藥公司，均在AD藥物研究中投入過巨額資金，但均宣布失敗或者不得不終止研究。
渤健公司的Aducanumab是基於β澱粉樣蛋白（Aβ）沉積假說來進行研發的。Aducanumab(BIIB037)是一種靶向β澱粉樣蛋白的單克隆抗體，它能有選擇性地與患者大腦中的澱粉樣蛋白沉積結合，減少β澱粉樣蛋白的堆積，進而減緩疾病進展。
然而，目前的治療靶點(如利伐斯的明、加蘭他敏和多奈哌齊)都是間接的，沒有一個被認為與AD的發展有直接的因果關係。所有這些藥物都只是對症治療，沒有一種能夠阻止或者延緩AD病情的進展。
但Aducanumab的臨床試驗結果並不理想。美國FDA批准藥物通常要求有兩個有支撐性證據的有效研究，而Aducanumab藥物的兩個III期試驗僅有一個顯示出積極的結果。2019年3月，兩個III期臨床試驗和一個重要的Ib期臨床試驗被按下暫停鍵。
二、為什麼阿爾茨海默症的新藥研發如此困難重重？
01 發病機制不確定
發現AD的潛在機制和尋找能夠阻止導致神經元破壞的致病步驟的藥物是一個非常漫長且耗資巨大的過程。至今人們對 AD 的發病原因和具體機制尚不完全清楚，目前藥物研發都是基於各種假說理論開展的，包括大腦β澱粉樣蛋白沉積、神經纖維纏結、神經炎症、顱腦外傷等等。
在過往的主流理論中，AD的根源是β澱粉樣蛋白沉積。該觀點的形成基於以下過程：Tau蛋白過度磷酸化引起人腦皮質和邊緣區的澱粉樣β (Aβ)斑塊的細胞外聚集和細胞內神經原纖維纏結的形成，導致突觸損傷和反應性氧化應激增加，進而導致斑塊區域周圍的小膠質細胞浸潤。Aβ斑塊激活小膠質細胞上的Toll樣受體，導致小膠質細胞活化和促炎細胞因子和趨化因子的分泌。小膠質細胞被蛋白質積累激活，蛋白質積累作為病理觸發，遷移並啟動免疫級聯應答反應，引起神經炎症，並誘導產生Tau蛋白纖維纏結，最終導致神經元死亡，反映為影像學上的腦萎縮。
基於以上理論，大多數阿爾茨海默病的治療方法側重於降低Aβ和Tau蛋白磷酸化水平，Aβ和Tau蛋白磷酸化水平升高是早期和晚期阿爾茨海默病的廣泛神經退行性過程。目前已經有幾種藥物開展了研究，並已進入一期、二期和三期臨床試驗。
在今年的AD協會國際會議上，來自美國抗AD組織的分析顯示：儘管「減員率」很高，但靶向澱粉樣蛋白的藥物在AD晚期臨床試驗的32個候選藥物中仍佔13個，約佔40%，比例和前一年差不多。剩下的19種藥物在研究思路上，從靶向Tau蛋白的嘗試到混合使用其他藥物，目的是保護神經元不退化，阻斷與痴呆症相關的炎症和代謝過程。
多年來，研究人員集中精力研究AD在大腦中可見的生理現象，即細胞外澱粉樣斑塊和細胞內Tau蛋白纏結，但許多旨在溶解澱粉樣斑塊的治療方法在臨床試驗中失敗，未能為AD患者帶來真正的福音。
β澱粉樣蛋白沉積假說的批評者指出，許多沒有患阿爾茨海默症的人的大腦被證明在死後也含有斑塊。而這些異樣澱粉樣蛋白沉積的存在，符合微生物感染論。事實上，微生物感染論並不是澱粉樣蛋白理論的替代，而更像是對Aβ斑塊過度產生的一個補充解釋。德國的Alison Abbott於11月4日在Nature新聞版撰文指出：Aβ原本是幫助保護大腦抵抗外來感染的英雄；在抵抗感染的過程中，Aβ過度表達而成為難以清除且導致AD的Aβ斑塊。
而越來越多的研究證據表明，腦-腸-微生物群軸紊亂會引起大腦感染。腸道微生物群成分的改變可誘發腸道屏障的滲透性增加，細菌或其產物可以從胃腸道和口鼻腔轉移到中樞神經系統，尤其是在老年人群體中，免疫活化導致全身炎症，進而損害血腦屏障，促進神經炎症、神經損傷，並最終導致神經退化[2]。腸道微生物群組成的調節可作為阿爾茨海默病的潛在治療靶點。
國家藥品監督管理局在2019年11月有條件批准了甘露特鈉膠囊（商品名「九期一」）的上市註冊申請，用於輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。這一由中國企業研發的首個靶向腦腸軸的阿爾茨海默症新藥已於近日正式啟動國際多中心III期臨床試驗的患者入組工作，第一例患者篩選目前已順利完成，預計將在2025年完成。「九期一」科研團隊的研發邏輯背後，正是對阿爾茨海默症的發病機理的全新認識：腸道菌群紊亂所誘發的神經炎症是阿爾茨海默症的重要發病機制。
02 藥物體內穩定性不足
藥物治療失敗的另一個主要原因是藥物的理化性質不滿足發揮藥效的要求(如疏水性)、生物膜的不利吸收、不利的藥代動力學參數(如血漿代謝過快)、藥物的不穩定性(氧化、水解或光解)和對組織的毒性(肝毒性、神經毒性或腎毒性)等。
許多可用的藥物在穿過血腦屏障時會失去效力，使得在大腦中的生物利用度大大降低。此外，血腦屏障還對藥物療效和耐受性產生負面影響，因為需要大劑量藥物才能達到大腦中最低有效濃度以上的水平。
以納米平臺或納米裝置形式使用藥物可改善藥物的藥代動力學和藥效學性質，並降低藥物毒性。納米醫學發展的一個重要方面是藥物的輸送和藥物在疾病部位的控釋釋放。因此，通過整合基於納米技術的藥物輸送系統，可用於在血腦屏障中運輸活性分子,從而降低毒性並提高治療效果[3]。這在很大程度上是一項吃力不討好的任務，有超過200個失敗的項目，但仍有許多項目在被放棄之前進入了昂貴的III期測試階段。
人類攻克阿爾茨海默症這一疾病還有很長的路要走，但慶幸的是，我們對阿爾茨海默症的認識正在與日俱增，研究和發現也在不斷進步。
在探索的過程中，我們能夠做的不僅僅是等待有效療法的出現，堅持健康生活方式，關注大腦健康和精神狀態，努力降低AD的發病風險，是每個人的責任。
同時，對待阿爾茨海默症患者，我們應摒棄那些消極悲觀的觀念，就像2020年世界阿爾茨海默症月主題所寫——「從容面對，不再迴避」， 把關愛阿爾茨海默症患者化為行動的自覺，讓患者繼續享受有品質、有尊嚴的生活。
參考文獻：
[1] Tiwari S, Atluri V, Kaushik A, Yndart A, Nair M. Alzheimer's disease: pathogenesis, diagnostics, and therapeutics. Int J Nanomedicine. 2019 Jul 19; 14:5541-5554.
[2] Kowalski K, Mulak A. Brain-Gut-Microbiota Axis in Alzheimer's Disease. J Neurogastroenterol Motil. 2019 Jan 31;25(1):48-60.
[3] Hsiao IL, Hsieh YK, Chuang CY, Wang CF, Huang YJ. Effects of silver nanoparticles on the interactions of neuron-and glia-like cells: toxicity, uptake mechanisms, and lysosomal tracking. Environ Toxicol. 2017;32(6):1742–1753.
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作者：葉嘉薇