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摘要：定量計算大腦連接的微觀特性，對於理解正常老化和疾病至關重要。本研究共測量了3513名健康被試（年齡在44.64-77.12歲之間）的大腦白質MRI數據（數據來源於UK Biobank），使用傳統的水分子擴散以及最新的神經突分散和密度成像方法，得到與年齡密切相關的白質微觀結構。其中平均擴散率（Mean diffusivity）對年齡最敏感，丘腦輻射和關聯纖維中與年齡存在最強的負相關。大腦不同纖維束間的白質微觀結構隨年齡增長關聯程度增加，這可能反映了與年齡相關的系統性有害影響。本研究也報告了一些新的結果：包括年齡與大腦半球和性別的關聯，以及比較MRI體積分析。這種大樣本結果提供了人類大腦中主要白質束與年齡關聯最廣泛的特徵。
背景介紹
了解大腦老化，需要準確地描述大腦白質微觀結構如何隨年齡變化以及哪些白質發生變化。白質變化與老化具有密切關聯：晚年認知能力下降部分原因在於皮質連接下降、加工連接通路微觀結構的惡化以至於信息傳輸效率下降。dMRI是一項不具侵害性的方法，能夠幫助研究者了解活體大腦白質的微觀結果。
在過去的研究結果中，大腦白質束的年齡效應和大腦半球與生物性別之間關係的軌跡以及空間分布，是不一致的。傳統的測量方法有FA（fractional anisotropy，各向異性：水分子擴散相干性）、MD（mean diffusivity，平均擴散率：水分子擴散程度）；神經突定向彌散和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）是一種最新的測量方法，它能夠測量神經突密度（細胞內間隔，intra-cellular volume fraction，ICVF）、細胞外水擴散（各向同性的體積分數，isotropic volume fraction，ISOVF）以及纖維束複雜性（OD）。
研究者關注以下幾個問題：
（1）大腦不同白質纖維束的分散特性存在相關，對潛在的全腦白質擴散因子進行分析。
（2）根據去分化的假設：隨著年齡的增長，全腦纖維束間共變性更高，大腦不同區域間完整水平改變導致系統層面生理功能的退化。因此研究者希望尋找大從中年到老年白質纖維結構去分化的證據。
研究方法
數據來源於UK Biobank（http://www.ukbiobank.ac.uk），並選取27個主要白質纖維束，如圖1所示，根據年齡、性別和大腦半球分析這些白質纖維的差異，對上述五種水分子擴散測量方法（FA, MD, ICVF, ISOVF and OD）均進行了分析，以及軸向的和徑向的擴散係數（λax、λrad）、擴散張量（diffusion tensor mode，MO）進行補充分析，得到對年齡最敏感的生物標記物和纖維束。並且探究了纖維束擴散特性是否在年級更大的人中更加相關（去分化）。
圖1 感興趣的白質纖維束
研究結果
與年齡、大腦半球和性別有關的纖維束
隨著年齡的增加，大部分纖維束水分子擴散相干性降低（FA; b≥-0.275）、神經突密度降低（ICVF; b≥-0.382）、纖維束複雜性降低（OD; b≥-0.277）、水擴散程度增加（(MD; b≤0.496）以及細胞外水分子擴散程度增加（ISOVF; b≤0.343），這些意味著隨著年齡的增長，白質微觀結果呈現出越來越糟糕的狀況。此外，除FA和MO外，其餘測量參數隨時間變化關係呈現非線性（具體參見圖2-圖4）。
圖2 與年齡相關的白質纖維束微觀結構
密度圖表明數據點重疊的程度（更暗）；黑線表示五個微觀結構測量中的線性或二次回歸線（灰色95％CI）。藍色：FA; 綠色，MD; 紅色，細胞內體積分數; 紫色，ISOVF; 橙色，OD。從上到下依次是：扣帶回灰質，扣帶回海馬旁回， IFOF：下枕骨束，ILF，下縱束; SLF，上縱束。
圖3 與年齡相關的丘腦和胼胝體纖維的微觀結構
由上到下分別是前丘腦輻射（ATR），上丘腦輻射（STR），後丘腦輻射（PTR）， 胼胝體輻射線枕部（Forceps major）以及胼胝體輻射線額部（forceps minor ）。
圖4 與年齡相關的感覺投射纖維的微觀結構
以下纖維束隨年齡發生顯著變化：下額枕束（inferior fronto-occipital fasciculus, IFOF），下縱束（inferiorlongitudinal fasciculus, ILF），上縱束（SLF）和鉤狀束（Uncinate），丘腦輻射（前丘腦輻射（ATR），上丘腦輻射（STR）和後丘腦輻射（PTR））以及胼胝體輻射線額部（forceps minor, FMin），如圖5所示。在這些與年齡顯著相關的纖維束中，MD（平均擴散率）在所有參數中呈現出最強的年齡相關（如圖5所示）。
圖5 年齡與平均擴散率（MD）之間的相關
除了與年齡的關係，同時也發現了左腦比右腦在某些參數上表現更好，進而推斷左腦比右腦具有更健康的微觀結構：如更高的FA、更低的ISOVF、MD。此外，男性的呈現出一致更高的FA值，女性呈現出一致更高的OD值（見圖6）。
圖6 擴散參數與年齡、性別以及大腦半球之間的相關關係
白質微觀結構的普遍因子
研究者接下來測量是否存在一個潛在的因子能夠解釋纖維束間的大部分變異。因此，檢驗是否存在一個既定的微觀結構測量方法與所有纖維束正相關，並且能否用一個潛在因子指出這種普遍的差異。在所有白質生物標誌物中（除了MO），所有纖維束的參數均正相關，例如，一個纖維束FA值很高，該被試其他纖維束FA也傾向於很高。FA、MD、ICVF和ISOVF，是解釋纖維束間變異的較強單個因子（具體參見圖7）。
圖7 對於每個潛在因子纖維去分化熱圖隨著年齡組的變化
較高的纖維間相關由橙色和紅色表示，藍色和綠色表示較低的相關量級
與年齡相關的潛在因子如圖8所示，FA、ICVF、OD在年齡更大的被試中更低，FA、ICVF呈現出接近線性的下家，而OD呈現出在60歲左右的下降，MD、λax、λrad以及ISOVF從45歲後大量地增加。
圖8 能夠較好解釋隨時間變異的白質微觀結構一般因子
（a）探索性因子分析，顯示每個白質纖維束測量的因子數量特徵值。
（b）五種dMRI生物標誌物中，每一種的白質微觀結構作為第一（潛在）因子隨年齡變化的軌跡。
（c）白質微觀結構的年齡去分化。年齡軌跡為能夠由每個纖維束測量中一般因子解釋的總方差所佔比例。
總結
這種大規模的單掃描腦成像樣本提供了對人類大腦從中年到老年老化的清晰見解。在這項研究中，研究者找到並量化了白質束中與年齡相關的差異；提供了對衰老反應敏感的擴散生物標誌物；證明特定區域的個體間差異隨著年齡變得不那麼具體；並發現對老化過程建模最好使用纖維束共享的特徵。在老年大腦中，發現了支持與年齡相關的大腦連接退化的證據，特別是在丘腦和關聯區。從另一個意義上說，老年人的大腦越來越緊密，隨著年齡的增長而失去了一些個性。這些發現為進一步探索大腦和認知衰老的風險因素和機制提供了可靠的基礎。
參考文獻
Cox, S. R., Ritchie, S. J., Tucker-Drob, E. M., Liewald, D. C., Hagenaars, S. P., Davies, G., … Deary, I. J. (2016). Ageing and brain white matter structure in 3,513 UK Biobank participants. Nature Communications, 7(1), 13629.
培訓信息
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