血糖監測是糖尿病管理中的重要組成部分，監測血糖要看哪些指標？
空腹血糖、餐後血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）？
NO，只知道這些你就OUT啦！
上述指標在血糖監測中具有一定的局限性。
在最近召開的第55屆歐洲糖尿病學會年會（EASD 2019）上，也有講者針對持續葡萄糖監測（CGM）技術的發展進行了研究解讀，研究者表示，40%的2型糖尿病患者（T2DM）在5-6天的CGMS評估期間出現低血糖，增加了患者心血管事件的風險，再次強調了T2DM患者的夜間無症狀低血糖和葡萄糖在目標範圍內時間（TIR）等指標對於糖尿病診療的重要性。
隨著CGM技術的逐漸成熟，TIR等新指標越來越受到重視，歐美多家糖尿病國際學術機構已於2019年6月聯合發布了《TIR國際共識推薦》[1]。
控糖新維度TIR這麼火，如何圍繞它做文章，帶給患者更有效的血糖管理呢？
鑑：認識糖尿病的多種面孔
DCCT研究表明，隨著HbA1c升高，各種併發症相對風險顯著增加[2]，UKPDS研究也顯示，HbA1c每下降1%，將會帶來併發症相對風險減少[3]，由此確立了HbA1c在預防糖尿病併發症中的「金標準」地位。然而在DCCT研究中，HbA1c僅可解釋併發症發生風險的11%，剩餘89%的風險獨立於HbA1c[4]。另外，從ACCORD、ADVANCE等研究中也發現，僅僅強調嚴苛的HbA1c控制，並不能帶來更多心血管併發症獲益[5,6]。
那麼，臨床上對HbA1c作為血糖控制指標的應用是否存在「偏差」？也就是說，HbA1c僅僅描述了血糖控制狀況的一個方面——同樣的HbA1c對應較寬範圍的個體平均血糖水平和血糖譜，如HbA1c為8%對應個體平均血糖水平是8.6~12.1mmol/L[7]。而且，HbA1c不能很好的預測低血糖風險[8]，血糖控制良好的患者仍可能頻發低血糖[9]，最終增加併發症及死亡風險[5,6]。此外HbA1c並不能很好反映血糖變異，HbA1c相同的患者血糖變異程度可能存在很大差別[10]，血糖變異仍會增加血管併發症發生風險[11]。因此糖尿病治療需要兼顧血糖的多種維度，包括改善HbA1c、減少低血糖風險、降低血糖變異性。
查：評價控糖狀況的新指標火了
HbA1c以外的血糖維度究竟該如何精確度量？科技發展使得動態血糖監測、掃描式葡萄糖監測等血糖監測手段愈加豐富，但血糖控制狀況評價指標呼喚全面、有效、簡單、直觀的統一標準。
TIR就是時下研究火熱的新標準。狹義的TIR是指24小時內葡萄糖在目標範圍內（通常為3.9~10.0 mmol/L，或為3.9~7.8 mmol/L）的時間（一般用min表示）或其所佔的百分比[12]。在CGM報告中，TIR可以餅圖的形式直觀表示。通常所說的TIR為狹義的TIR，而廣義的TIR可以指葡萄糖處於不同範圍內（低值、高值）的時間[12,13]，臨床中亦應對廣義的TIR進行定量。當然，在臨床應用中可以將TIR與其他血糖指標結合起來綜合反映個體血糖全貌。
一項納入18項隨機對照研究的系統性綜述顯示，TIR和HbA1c之間存在線性關係[14]，TIR能更好的反映相同HbA1c時低血糖的發生狀況和血糖變異程度[15]。TIR與糖尿病併發症的關係如何呢？美國Jaeb健康研究中心Beck教授利用DCCT數據，分析TIR與糖尿病併發症進展的相關性，以驗證TIR是否可以作為臨床試驗的結局指標，結果發現，TIR越短，糖尿病患者微量白蛋白尿、視網膜病變發生率越高[16]。中國首個TIR與糖尿病併發症研究亦證實，TIR與糖尿病患者視網膜病變嚴重程度呈顯著負相關（圖1）[17]。另一項納入9028例糖尿病或非糖尿病的危重症患者的回顧性研究表明，TIR越短，糖尿病危重症患者死亡風險越大[18]。
圖1 中國證據：TIR與糖尿病患者視網膜病變嚴重程度呈顯著負相關
2019年《TIR國際共識推薦》針對1型糖尿病（T1DM）/T2DM、老年或高風險T1DM/T2DM、T1DM合併妊娠、T2DM合併妊娠/妊娠糖尿病四類人群，確定了個體化的TIR目標值（圖2）[1]，為臨床實踐提供了依據。
圖2 TIR國際共識推薦推薦的個體化TIR目標值
治：探索多維度血糖管理的新手段
血糖管理已經邁入新維度，我們有沒有辦法來積極應對？
新型長效基礎胰島素類似物德谷胰島素上市後，已成為臨床醫生的得力助手。德谷胰島素在皮下能夠形成可溶性的多六聚體長鏈，這是其主要延長作用機制；血液中胰島素單體的緩慢釋放並與白蛋白結合是其次要延長作用機制[19]。德谷胰島素半衰期約25小時，可實現24小時平穩控糖（圖3）[20,21]。研究表明，在同樣給藥間隔的條件下，半衰期長的藥物波峰/波谷波動更小（圖4）。
圖3 德谷胰島素24小時平穩控糖
圖4 同樣給藥間隔，半衰期長的藥物波峰/波谷波動更小
研究證實，德谷胰島素不僅改善HbA1c、空腹血糖，還能減少低血糖風險，減少胰島素劑量[22]。與甘精胰島素相比，德谷胰島素降糖療效的日內變異性和降糖療效的日間變異性更低[23]，其中降糖療效的日間變異性為甘精胰島素的1/4（圖5）[21]。一項多中心、隨機對照、開放標籤的研究表明，對於新起始胰島素治療的T2DM患者，德谷胰島素降糖療效的日間變異性較甘精胰島素更低[24]；另一項研究採取動態血糖監測系統（CGMS）評估轉換為德谷胰島素治療的血糖變異性，結果由其他基礎胰島素轉換為德谷胰島素治療後，降糖療效的日內變異性及降糖療效的日間變異性也均顯著降低[25]。可見德谷胰島素是多維度優化血糖管理的有效手段。
圖5 德谷胰島素降糖療效的日間變異性為甘精胰島素的1/4
總 結
血糖變異性、低血糖和HbA1c互相關聯，共同影響糖尿病患者管理目標。科技發展使得血糖控制的精確度量成為可能，TIR作為新型的血糖評估指標，可幫助改善糖尿病患者血糖管理。而新型長效基礎胰島素類似物——德谷胰島素，具有獨特的延長作用機制，實現24小時平穩控糖。研究證實，德谷胰島素在有效降糖同時，血糖變異性更低、低血糖風險更小，可更好地助力多維度優化血糖管理。
專家介紹
李強，深圳大學總醫院主任醫師、教授、醫學博士、博士後導師
1987年畢業於白求恩醫科大學，同年分配至哈爾濱醫科大學附屬第二醫院工作，曾任主任醫師、二級教授、博士生導師、博士後導師，2018年9月調入深圳大學總醫院工作。
主持完成國家自然科學基金課題、教育部博士點科研課題、中華醫學會課題等科研項目12項。
參編內科學、專升本診斷學等統編教材9部，
培養博士後、博士、碩士研究生110名。
參考文獻
[1]Battelino T, Danne T, Bergenstal RM, et al. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus>
[2]Skyler J S. Diabetic complications. The importance of glucose control.[J]. Endocrinology & Metabolism Clinics of North America, 1996, 25(2):243-54.
[3]Stratton IM, et al. Association of glycaemia with macrovas- cular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study[J]. BMJ, 2000, 321(7258):405-12.
[4]Hirsch IB. Glycemic variability and diabetes complications: does it matter? Of course it does![J]. Diabetes Care, 2015, 38:1610-4.
[5]Patel A, MaeMbaon S, Chalmers J, et al. The ADVANCE collaboartive gorup. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358: 2560-72.
[6]Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. The action to control cardiovascular risk in diabetes study group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358: 2545-2559.
[7]Beck R W, Connor C G, Mullen D M, et al. The Fallacy of Average: How Using HbA1c Alone to Assess Glycemic Control Can Be Misleading[J]. Diabetes Care, 2017, 40(8):994-999.
[8]Lipska K J, Margaret W E, Huang E S, et al. HbA1cand Risk of Severe Hypoglycemia in Type 2 Diabetes[J]. Diabetes Care, 2013, 36(11):3535-3542.
[9]Oskarsson P, Antuna R, Geelhoed-Duijvestijn P, et al. Impact of flash glucose monitoring>
[10]Penckofer S, Quinn L, Byrn M, et al. Does glycemic variability impact mood and quality of life?[J]. Diabetes Technology & Therapeutics, 2012, 14(4):303-10.
[11]Tang X, Li S, Wang Y, et al. Glycemic variability evaluated by continuous glucose monitoring system is associated with the 10-y cardiovascular risk of diabetic patients with well-controlled HbA1c[J]. Clinica Chimica Acta, 2016, 461:146-150.
[12]戴冬君. 持續葡萄糖監測新指標:葡萄糖在目標範圍內時間的臨床意義解析[J]. 中華糖尿病雜誌, 2019, 11(2):139-142.
[13]Danne T, Nimri R, Battelino T, et al. International Consensus>
[14]Vigersky RA, et al. The Relationship of Hemoglobin A1C to Time-in-Range in Patients with Diabetes[J]. Diabetes Technol Ther, 2019, 21(2):81-85.
[15]Vigersky RA, et al. Going beyond HbA1c to understand the benefits of advanced diabetes therapies[J]. J Diabetes, 2019, 11(1)23-31.
[16]Beck RW, et al. Validation of Time in Range as an Outcome Measure for Diabetes Clinical Trials[j]. Diabetes Care, 2019, 42(3):400-405.
[17]Lu J, et al. Association of Time in Range, as Assessed by Continuous Glucose Monitoring, With Diabetic Retinopathy in Type 2 Diabetes[J]. Diabetes Care. 2018, 41(11):2370-2376.
[18]Lanspa MJ, et al. Chest. 2019 Jun.
[19]Ib J, Svend H, Thomas H J, et al. Design of the Novel Protraction Mechanism of Insulin Degludec, an Ultra-long-Acting Basal Insulin[J]. Pharmaceutical Research, 2012, 29(8):2104-2114.
[20]Heise T, Hövelmann U, Nosek L, et al. Comparison of the pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of insulin degludec and insulin glargine[J]. Expert Opinion>
[21]Heise T, Hermanski L, Nosek L, et al. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady‐state conditions in type 1 diabetes[J]. Diabetes Obesity & Metabolism, 2012, 14(9):859-864.
[22]Evans M, Mcewan P, Foos V. Insulin degludec early clinical experience: does the promise from the clinical trials translate into clinical practice-a case-based evaluation[J]. J Med Econ, 2015, 18(2):96-105.
[23]Heise Tim，Kaplan Kadriye，Haahr Hanne L. Day-to-Day and Within-Day Variability in Glucose-Lowering Effect Between Insulin Degludec and Insulin Glargine (100 U/mL and 300 U/mL): A Comparison Across Studies[J]. J Diabetes Sci Technol, 2018, 12(2):356-363.
[24]Aso Y, Suzuki K, Chiba Y, et al. Effect of insulin degludec versus insulin glargine>
[25]Henao-Carrillo DC, et al. J Clin Transl Endocrinol. 2018 Mar 26;12:8-12