潘登科團隊培育的基因豬。採訪對象供圖
兩個風險
豬的基因組攜帶內源性逆轉錄病毒，移植到人體後可能有「毒性」;豬器官可能在患者體內引發免疫排斥反應。
四個方向
目前，各國科學家主要研究的方向，是將豬的心臟、腎臟、肝臟、胰島移植給人類，希望將來能滿足心臟疾病、尿毒症、急性肝炎和糖尿病患者的器官移植需求。目前在肝臟、肺方面，異種移植的研究步伐相對要慢很多，「因為肝臟、肺的結構非常複雜，這使得異種器官移植的技術門檻更高。」
三個問題
基因編輯的發展速度之快遠遠超出人們的想像。怎樣確保這種新技術安全使用?怎樣正確看待相關的倫理問題?怎樣適當監管以引導它負責任而積極地發展?這些問題也引起了全球科學家的大討論。
□陳丹雪 四川日報全媒體記者 蔣君芳
11月7日，中國紅十字會在杭州舉辦「生命接力·救在身邊」全國人體器官捐獻工作10周年宣傳活動。從2010年試點啟動，中國器官捐獻工作已經走過第10個年頭。
儘管人們對器官捐獻的認同度在不斷提高，我國人體器官捐獻數量已居世界第二位，但全球範圍內的供需矛盾依然十分嚴峻。
在這樣的背景下，除呼籲更多人加入器官捐獻自願登記之外，另一種聲音也在不斷加強，「能否找到人類以外的其他供體?」
實際上，全球各地的科學家正在從事這方面的研究：將人類以外物種的器官，移植到人體內，延續人的生命——這就是異種器官移植。
從實驗室到臨床試驗再到真正推廣，異種器官移植已經進行到了哪一步?在成都高新孵化園，也有一家從事異種器官移植研究的企業。近日，記者走進成都高新孵化園、走進醫療機構，探索這一前沿科技的奧秘。
為何要探索異種器官移植?
●目前國內每年因終末期器官衰竭而苦苦等待器官移植的患者約有30萬人，很多需要器官移植的病人，在「缺口」面前，只能等待。但有一些病人，等不起。
●異種器官移植的優勢，在於器官供體來源充足，而且可以批量化、工廠化生產，「人體器官移植要花費30萬-40萬元，異種器官移植的定價肯定是會低於這個。」
為什麼要探索異種器官移植?四川省人民醫院器官移植中心主任醫師張宇不是第一次回答這個問題。他習慣向提問者舉兩組極具反差性的數據：目前國內每年因終末期器官衰竭而苦苦等待器官移植的患者約有30萬人，而每年器官移植數量僅約2萬例，「不止中國，全球都是，缺口太大了。」
張宇說，目前的人體器官捐獻，除了數量嚴重不足之外，還面臨著「質量」的挑戰，「一些捐獻者年齡很大了，器官功能不像年輕人那樣強大;還有一些捐獻者是生命垂危的情況，在重症監護室已經住了好多天，由於感染等原因很多器官已經損害很嚴重。」
很多需要器官移植的病人，在「缺口」面前，只能等待。但有一些病人，等不起。「腎臟還好，可以透析，等待時間可以長一些，但肝臟等待時間相對就短，很多人沒有等到肝臟移植就去世了。」在張宇看來，異種器官移植，在臨床上有強烈需求，「我很看好異種器官移植的未來發展與應用。」
張宇說，人類其實很早就在探索異種器官移植，並做了大膽的嘗試。資料顯示，1905年，法國醫生普林斯特羅將兔腎切片移植到人的腎包膜下用來治療尿毒症，結果無效。之後,他把家兔腎移植給一個腎衰竭的兒童，術後移植腎排尿良好，但患兒術後16天死於肺部感染。
這之後，世界各地的研究者逐步加入到異種器官移植研究之中，潘登科研究員也是其中之一。在中國農業大學獲得博士學位後，他一直在從事和異種器官移植相關的基因豬改造研究。2018年創立了成都中科奧格生物科技有限公司，推動異種器官移植早日進入臨床，造福人類。
在他看來，異種器官移植的優勢，在於器官供體來源充足，而且可以批量化、工廠化生產，「人體器官移植要花費30萬-40萬元，異種器官移植的定價肯定是會低於這個。」
為什麼選擇豬不選擇猴
●猴子生長周期比較長，繁殖率低，數量較少，飼養成本高，很不利於臨床推廣，「另外大多數猴子還屬於保護動物，捕殺它們可能會有倫理上的爭議。」
●豬和人類長期生活在一起，各個器官結構大小、生理生化、解剖特徵和人類都非常接近，生長周期也比較短，繁殖率又高，更利於商品化。
選擇哪種物種進行異種器官移植，是擺在科學家面前的第一道難題。張宇告訴記者，猴子、狒狒或猩猩等動物，是科學家們最先想到的，因為它們與人類最相近。但也正是因為這一特點，猴子這一靈長類動物逐漸被實驗證明，它們並不是異種器官移植的最佳選擇。
「它們很有可能把一些致命的傳染病毒如愛滋病等傳染給人類。」張宇說，猴子生長周期比較長，繁殖率低，數量較少，飼養成本高，很不利於臨床推廣，「另外大多數猴子還屬於保護動物，捕殺它們可能會有倫理上的爭議。」
在比較、實驗了多種類型的動物後，很早就被人類馴化、與人們生活息息相關的豬，逐漸進入了科學家的視野。
張宇說，豬和人類長期生活在一起，各個器官結構大小、生理生化、解剖特徵和人類都非常接近，生長周期也比較短，繁殖率又高，更利於商品化，因此豬在眾多動物中脫穎而出，成為科學界公認的異種器官移植的理想供體。
在潘登科的辦公室，記者見到了一對模型豬，體型相對嬌小。「這個叫巴馬香豬。」潘登科說，國內做異種器官移植研究，在豬種的選擇上，基於亞洲人的體型，選擇的基本都是小型豬，「比如海南的五指山香豬、廣西的巴馬香豬、雲南的版納小香豬等，這些豬成年後體重40-50公斤，心臟、腎臟的大小和國人都比較匹配。」
為什麼被改造的豬才能救命
●目前豬身上可能使人產生排斥反應的基因有90%已經敲掉了，剩下的10%還在找。新抗原的發現和敲除有可能進一步降低排斥反應，人體的接受度就會更高。
●豬身上潛伏著一些病毒基因，這些對豬不會產生傷害的基因，到了人身上就可能會被喚醒，使人感染病毒。通過基因編輯技術改造的豬，能消除「外來客」帶來的病毒隱患。
即使是在人與人之間進行器官移植，也不能百分之百免除排斥反應。將豬的器官移植進人體內，讓人體免疫細胞不攻擊這個「外來客」，是科學家面臨的一大挑戰。
據了解，現在大多數的實驗用豬都是基因敲除豬，即把豬身上會引起排斥反應的關鍵基因敲掉，再加入一些人身上跟免疫識別有關的基因，這樣改造後的豬，就會變成一個適用於人體的、降低免疫排斥的「人源化供體」。
「豬身上有一種基因，會產生α-1,3-半乳糖，造成超急性排斥反應，可能會導致患者死亡，我們使用基因編輯技術，可以把這種對人體有害的基因敲除掉。」2010年，潘登科成功研製出4頭敲除了α-1,3-半乳糖苷轉移酶基因的小型豬，為最終獲得抗超急性免疫排斥的體細胞克隆豬奠定了基礎。
潘登科表示，目前豬身上可能使人產生排斥反應的基因有90%已經敲掉了，剩下的10%還在找。新抗原的發現和敲除有可能進一步降低排斥反應，人體的接受度就會更高。「之後免疫製劑就可以派上用場，它可以讓人的免疫系統不要太排斥『外來客』，從而克服排斥反應。」
通過基因編輯技術改造的豬，不僅能解決人體免疫排斥問題，還能消除「外來客」帶來的病毒隱患。潘登科說，豬身上潛伏著一些病毒基因，這些對豬不會產生傷害的基因，到了人身上就可能會被喚醒，使人感染病毒。
有媒體報導，國內一個團隊已經研製出新一代基因豬，它敲掉了體內潛藏的「豬內源性逆轉錄病毒」，又植入了人類的一些基因，體外測試中已經分辨不出新一代基因豬細胞和人細胞的區別，這極有利於延長移植器官的壽命。
要想提供理想的異種器官移植供體，除了從基因上改造豬以外，還可以打造人豬嵌合體。「在豬體內培育人的器官，這樣排異反應更小，更符合人的生理功能。」潘登科說，「現在人豬嵌合體的試驗也在進行當中。」
追問
「基因豬」救命
距離臨床應用還有多遠?
2020年5月，成都中科奧格生物科技有限公司在內江打造了一個醫用基因編輯小型豬試驗基地，10棟豬舍裡，飼養員精心餵養著幾百頭基因編輯豬。但這些豬，還不能成為人類異種器官移植的真正供體。
「為了確保人類的安全，我們會先移植到猴子身上，觀察效果。」潘登科說，目前豬猴實驗進展順利。去年，他帶領的團隊將基因豬的腎臟植入到了猴子體內，在使用臨床免疫抑制劑(抑制排斥反應的發生)的情況下，這隻猴子存活了32天，「這個記錄在國際上都是比較高的水平。」
豬猴實驗多久後能進入臨床試驗?不少患者盼望著異種器官移植可以早日應用。2010年，潘登科團隊成功敲除豬的α1,3-半乳糖苷轉移酶基因登上報紙後，有病人找上門來，希望潘博士可以幫他們做異種器官移植。
「我們還需要更多成功的數據。」潘登科告訴記者，2000年國際心肺移植協會在心臟方面制定了標準——一旦60%移植了豬心臟的靈長類動物能夠存活3個月，且有一定跡象表明其可以存活更長時間，可以考慮在人身上試用豬心臟，「而且這個60%的數據，還必須是在一個連續的時間段內完成的。」
不止是實驗數據的問題。潘登科介紹說，目前異種器官移植要真正進入臨床試驗，再到臨床應用，必須接受相關部門的嚴格監管。早在2008年通過的《國際異種移植臨床研究規範》就提出，由於異種移植存在的群體風險，異種移植臨床試驗和程序需要得到有效監管。在國家政府缺乏有效監管的情況下，不應進行異種移植。
「異種器官移植是一個新生領域，國家部門如何有效監管也尚在摸索中。」儘管如此，潘登科依然持樂觀態度，「未來5年內我國的異種器官移植將進入臨床試驗階段，現階段主要是培育高質量的基因編輯豬及其非人靈長類的臨床前試驗。」