公元97年東漢西域都護班超派遣自己的副使甘英由西域出使羅馬帝國，卻因安息帕提亞帝國從中作梗而在地中海畔望洋興嘆。羅馬和安息長期因為爭奪敘利亞領土和對絲綢之路貿易的主導權而大打出手，不過打來打去雙方的疆域都沒多少明顯的變化。公元224年波斯貴族阿爾達希爾滅安息王國，建立波斯帝國薩珊王朝；與此同時羅馬帝國正在經歷三世紀危機，此後羅馬帝國分裂為西羅馬帝國和東羅馬帝國，西羅馬帝國又在蠻族入侵的浪潮中覆滅。
儘管帕提亞帝國已不復存在，統一的羅馬帝國也已成為歷史，然而戰爭依然在作為雙方繼承者的薩珊波斯帝國和東羅馬拜佔庭帝國之間進行。薩珊波斯在建國伊始就繼承了安息與羅馬抗衡的傳統：在亞美尼亞、小亞細亞、敘利亞邊境與羅馬展開針鋒相對的鬥爭。公元231年阿爾達希爾一世致書羅馬皇帝塞維魯，要求羅馬勢力退出亞洲，長達400年的羅馬波斯戰爭正式開始：232年薩珊波斯同羅馬交鋒，打敗羅馬軍隊，並通過和約獲得亞美尼亞。
公元260年薩波爾一世大敗羅馬軍，俘虜羅馬帝國皇帝瓦勒良。至今在帕賽波利斯附近仍留存著紀念這次勝利的摩崖石刻，它以巨幅浮雕表現瓦勒良跪著為薩波爾一世騎馬上鞍墊腳的情景。這次戰爭後薩珊一度佔有小亞細亞東北部的卡帕多細亞。但薩珊與羅馬之爭一如安息王國時期呈拉鋸之勢。羅馬帝國皇帝戴克里先、君士坦丁等都曾率軍遠徵波斯，但未取得顯著戰果。公元286年羅馬煽動亞美尼亞起事，薩珊被迫撤退，以後又喪失底格裡斯河以西之地。
公元375年以後羅馬帝國和波斯帝國都面臨日耳曼和匈奴等蠻族的入侵，雙方的戰爭得以暫時平息。公元476年西羅馬帝國為蠻族所滅，東羅馬帝國則以君士坦丁堡為都城，繼續佔有巴爾幹半島、小亞細亞、亞美尼亞、敘利亞、巴勒斯坦、上美索不達米亞、埃及、利比亞等地區，是一個橫跨三大洲的大帝國。公元487年薩珊波斯的科巴德一世上臺執政，他指揮由波斯人、匈奴人和阿拉伯人組成的聯軍從拜佔庭帝國手中奪走了上美索不達米亞和亞美尼亞。
此後波斯逐漸在戰爭中佔據上風：公元502年波斯聯軍圍攻阿米達城，經80天鏖戰之後攻陷該城，後又連續擊敗拜佔庭軍隊的反擊。公元505年雙方媾和：拜佔庭以1000磅黃金為代價復得阿米達城，雙方維持原有邊界，處於和平狀態20年。公元527年拜佔庭帝國馬其頓王朝皇帝查士丁一世去世後其外甥查士丁尼繼位，剛上任的查士丁尼就任命22歲的貝利撒留為東徵大元帥。公元528年波斯方面先發制人命大將扎基西斯率3萬大軍向拜佔庭軍發動猛烈進攻。
在公元529年的尼亞比斯首次戰役中扎基西斯擊敗貝利撒留，直撲上美索不達米亞平原上的戰略重鎮德拉城。在公元530年的德拉城戰役中波斯大軍全軍潰敗，後來從敘利亞沙漠方向發動的多次進攻也在貝利撒留的巧妙反擊下失敗。公元531年雙方在卡爾基斯會戰，波斯打退了貝利撒留的進攻。公元532年雙方媾和：拜佔庭撤回德拉城駐軍，向波斯支付1.1萬磅黃金。這一和約的籤訂確定了查士丁尼東方政策的基本原則。
被視為拜佔庭帝國歷史上一代雄主的查士丁尼於公元534年滅掉了汪達爾王國，22年後又滅掉了東哥特王國，此外他還出兵佔據了西哥特王國東部和南部大片領土。這時查士丁尼已幾乎快要重建昔日以地中海為內湖的羅馬帝國了，然而查士丁尼終其一生始終對失陷於日耳曼蠻族的西羅馬故土抱有一種執念，所以查士丁尼的目標就是收復羅馬帝國在西部失陷於日耳曼蠻族的故土，至於對東方的薩珊波斯則採取了以防禦為主的策略。
查士丁尼在位期間儘管也曾與波斯數度交鋒，然而這些戰爭無不是以防禦為主。查士丁尼為保證有足夠的軍力和財力用於西部的徵服戰爭一直儘可能避免與波斯發生正面衝突，甚至不惜為此向波斯人支付巨額的黃金以祈求和平。查士丁尼這一的做法更進一步助長了波斯人的野心，事實上當拜佔庭在與西部的日耳曼蠻族作戰時波斯並沒袖手旁觀。公元540年波斯皇帝庫斯魯一世率大軍從首都泰西封出發對拜佔庭的幼發拉底防線發動突然襲擊。
波斯大軍先後攻下希拉波利斯、卡爾基斯，直搗敘利亞首都安條克。經過激烈戰鬥之後波斯攻下該城並大肆燒殺搶掠。公元543年庫斯魯一世乘拜佔庭內訌之機進佔亞美尼亞，全殲了前來進攻的3萬拜佔庭大軍。公元544年庫斯魯再次親徵上美索不達米亞，圍攻首府尼德撒城數月之久，但未果而撤。公元545年雙方締結5年停戰協定：拜佔庭以5000磅黃金為代價收復被波斯佔領的全部領土。隨後查士丁尼就又馬不停蹄把自己的精銳之師投入西部戰場。
公元547年波斯國王庫斯魯一世率8萬大軍進佔科爾奇斯王國，攻陷拜軍的庇特拉要塞。公元549年查士丁尼一世應科爾奇斯人的邀請派大軍進攻庇特拉要塞。經過3年斷斷續續的攻戰之後拜佔庭軍隊奪回庇特拉要塞，波斯軍傷亡慘重。此戰之後雙方在高加索山麓又進行了6年的拉鋸戰。拜佔庭先贏後輸，波斯軍隊連續獲勝。在公元555年法息斯河口一戰中拜佔庭軍隊背水一戰，向輕敵冒進的波斯軍隊發起反攻，消滅敵1萬餘人，大獲全勝。
公元562年雙方再次媾和：波斯放棄對科爾奇斯的領土要求，拜佔庭每年向波斯支付黃金1．8萬磅，有效期50年。查士丁尼儘管儘可能避免與波斯的正面衝突，但卻圍繞絲綢之路貿易與波斯人展開了一場暗戰。自張騫出使西域打通絲綢之路以後中原地區的絲綢就源源不斷輸入中亞、西亞、北非、歐洲，產自中國的絲綢成為了這些地區價值不菲的奢侈品。當初羅馬帝國就曾和安息帝國為爭奪絲綢之路貿易的主導權而大打出手。
後來薩珊波斯取代安息帝國成為中國與羅馬之間的絲綢貿易中介者：從中國銷往羅馬（以及後來的東羅馬拜佔庭）的絲綢都會被波斯人課以高額的過路稅費。拜佔庭與波斯曠日持久的戰爭其實也有爭奪絲綢貿易主導權的因素。6世紀中期絲綢已成為羅馬人不可或缺的日用品，然而絲綢貿易卻被波斯人所壟斷，東羅馬皇帝自然不願見到國內財富不斷流入宿敵之手。查士丁尼計劃繞過波斯直接與中國貿易，最好是能直接從中國人那兒學到絲綢的製作技術。
在此之前西方人並不知道絲綢是由蠶吐的絲紡織而成，他們一度以為絲綢是從某種樹上生長出來的。大概在5~6世紀西域的瞿薩旦那國（于闐國）向東國（可能是當時中原某個割據政權）求取桑蠶之種。東國把蠶桑紡織技術視為國家機密嚴禁外洩，碰壁的瞿薩旦那國又轉而提出和親求婚的要求。瞿薩旦那國使者告訴待嫁的東國公主：本國向無絲棉桑蠶，如果公主仍想穿綾羅綢緞就只能自己設法帶來。
東國公主不願捨棄家鄉的華服，所以就把蠶種偷偷放在自己的帽子中帶出了國境。公元6世紀初植桑養蠶、繅絲紡織技術已從中原地區傳到今天的新疆、中亞一帶。大約在公元6世紀中期查士丁尼在他的宮殿接待了一批從印度而來的僧侶。這些僧侶曾在中亞一帶生活並見識過當地的蠶桑技術，所以他們建議查士丁尼自己生產絲綢。查士丁尼不惜重金請這些僧侶設法為自己弄回蠶種。這些僧侶們在于闐一帶設法弄到了蠶種。
然而從于闐一帶返回拜佔庭必須經過波斯人的地盤，那麼如何瞞過波斯人的眼睛把蠶種帶回拜佔庭呢？這些僧侶們把自己的手杖掏空後將蠶種藏入其中。等他們回到拜佔庭後從中空的手杖中取出了蠶卵。在公元551年左右羅馬第一批幼蠶出生。來自東方的蠶桑技術就這樣在地中海沿岸發展起來。拜佔庭軍隊橫掃北非、義大利之際又先於對手波斯掌握了絲綢的生產製作技術，然而這時一場規模空前的瘟疫使查士丁尼的雄心壯志化為夢幻泡影。
公元541年鼠疫開始在作為東羅馬帝國屬地的埃及爆發，接著逐漸傳播到了首都君士坦丁堡及其它地區。這場鼠疫導致君士坦丁堡40%的居民死亡，此後它繼續肆虐了半個世紀，直到1/4的羅馬人口死於鼠疫。據估計這場鼠疫導致全世界1億人喪生，使公元541年至公元700年間的歐洲人口減少約50%，這次鼠疫引起的饑荒和內亂徹底粉碎了查士丁尼統一羅馬帝國的雄心，也使拜佔庭帝國元氣大傷。
公元571年拜佔庭皇帝已換成了查士丁尼二世，他拒絕再向波斯支付年金，庫斯魯一世以敵人毀約為名率軍進攻德拉城，經5個月的廝殺破城而入。波斯在索得黃金4萬磅後撤軍。公元589年波斯發生內亂，拜佔庭皇帝莫裡斯派7萬大軍援助庫斯魯二世奪取王位。公元591年拜佔庭大軍在幼發拉底河畔擊敗波斯軍，殺掉篡位者，攻陷泰西封，扶庫斯魯二世登上波斯王位。波斯則將亞美尼亞的大部分和伊比利亞的一半割讓給拜佔庭，並訂立「永久和平協定」。
由於庫斯魯二世是由拜佔庭扶植上位的，所以在即位後他保持了與拜佔庭良好的關係。公元606年拜佔庭發生內亂，這給庫斯魯二世重新挑起戰火提供了絕佳的機會：一方面當初扶植他上位的「恩公」莫裡斯在拜佔庭內亂中身亡，這就給庫斯魯二世提供了對拜佔庭開戰的理由；另一方面拜佔庭身陷內亂的漩渦，使波斯感覺有可乘之機。波斯軍經過9個月戰鬥攻陷德拉城。公元608年波斯分兩路大軍西進：一路攻佔卡帕多西亞、比西尼亞、喀拉蚩亞，另一路攻佔卡爾西頓城。
波斯人還聯合阿瓦爾人和斯拉夫人威脅君士坦丁堡。這時拜佔庭內戰方酣。波斯大軍長驅直入：公元609年攻下敘利亞，公元611年再下安條克，公元613年攻下耶路撒冷城。公元616年巴夏·巴爾茲又率波斯大軍侵入埃及，攻陷亞歷山大裡亞，到公元619年徵服了整個埃及。同時另一支大軍出徵小亞細亞，直抵博斯普魯斯海峽，再次威脅君士坦丁堡。至此波斯版圖達到極點，薩珊的勢力達到了空前絕後的頂峰。
公元617年波斯軍又一次攻佔卡爾西頓城，並聯合蠻族共同進攻君士坦丁堡。620年巴爾茲從埃及趕到卡爾西頓，參加對君士坦丁堡的圍攻。儘管這時拜佔庭看起來岌岌可危，然而拜佔庭仍有兩大優勢：他們擁有長期沒接觸海岸的波斯人所不具有的海軍優勢，君士坦丁堡的城牆經過歷代皇帝的整修已變得相當堅固。波斯人在海上攻勢受挫後與拜佔庭達成休戰協定。拜佔庭皇帝希拉克略則利用休戰之機做好了各種準備。
公元622年希拉克略親率大軍直搗波斯人後方的伊索斯港。波斯軍慌忙派軍火速趕往伊索斯。雙方在卡帕多西亞遭遇。拜軍大敗波軍，乘勝收復失地，佔領科爾奇斯、亞美尼亞、美地亞。到了公元625年希拉克略已平定小亞細亞西部地區。公元626年至公元627年雙方繼續徵戰不停。公元628年波斯發生政變。公元631年科巴德二世與拜佔庭議和：波斯歸還歷代侵佔的拜佔庭領土、釋放戰俘、歸還搶自耶路撒冷的「聖十字架」，歸還搶自拜佔庭的一切財物，償還數年軍費。
正當波斯與羅馬打得難分難解之際波斯東面卻遭受白匈奴的攻擊，最後波斯不得不聯合阿爾泰山新興的突厥人才將白匈奴擊垮。突厥的祖先最初活動於今葉尼塞河上遊，是吸收九姓鐵勒構成的部落聯盟，後遷徙至高昌北山中即今天山東段之博格達山附近地區。北匈奴西遷，南匈奴、鮮卑南下亂華後漠北草原逐漸被柔然部族控制，突厥也被柔然徵服，成了為柔然人打鐵的奴隸。柔然全盛時期長期同北魏爭鋒，結果在漫長的戰爭中北魏和柔然落了個兩敗俱傷。
公元552年突厥首領土門在和由北魏分裂出來的西魏通使後獲得了經濟文化的飛躍式發展，隨即起兵戰勝鐵勒、柔然，自稱伊利可汗，建立突厥政權。至木桿可汗時期突厥又進一步消滅了柔然的殘餘勢力，東敗契丹，西破峻噠，北並契骨，控制了東起今遼河流域，西至今裏海，南至長城北，北至今貝加爾湖的廣大地區。河中粟特諸國，塔裡木盆地諸城邦，乃至東方的奚、契丹、高麗都曾為其藩屬。
突厥設牙帳在於都斤山(今蒙古國境內杭愛山之北山)，形成為以漠北為中心的地域遼闊的突厥汗國。羅馬和波斯此時已進行了漫長的四百餘年戰爭，突厥汗國在東面異軍突起成為左右雙方戰局的一個重要籌碼。羅馬拜佔庭帝國迅速玩起了遠交近攻的套路——遣使突厥引誘其對波斯開戰。一時間羅馬、波斯、突厥三國之間展開混戰，而他們彼此間的戰爭又對絲綢之路貿易產生了深刻的影響。最後在突厥的強大軍事威懾下波斯不得不選擇在西線與羅馬維持和平。