「我病了三年，四萬塊錢一瓶的正版藥，我吃了三年。房子吃沒了，家人也被我吃垮了。」
2 年前一部火遍大江南北的《我不是藥神》，讓慢性髓系白血病（又稱慢性粒細胞白血病，以下簡稱「慢粒」）患者和他們的生命之藥走進了人們的視野。影片中這句臺詞是很多慢粒患者的真實寫照。曾幾何時，數萬元一瓶、一年數十萬元的甲磺酸伊馬替尼讓慢粒患者們愛恨交加——一方面它維繫著病人的生命，讓慢粒不再是一個短時間內取人性命的絕症，但另一方面，它高昂的價格也讓很多家庭陷入深淵，終身服藥的費用更是讓很多人想都不敢想的天文數字。
圖源：電影《我不是藥神》
患者面對痛苦，醫生亦然。藥物是對抗疾病的必需，如果病人無法負擔藥費，醫生就像赤手空拳的戰士，縱有知識和同情心也無能為力。「那時候的心情總是很複雜，有時候覺得病人確診慢粒是不幸中的萬幸，因為好歹有藥能維持生命；但看到有人因為負擔不起費用放棄治療，到手的希望再次丟掉，心裡更不是滋味。」華中科技大學協和深圳醫院（南山醫院）的劉澤林教授對丁香園如此說到，已經從事血液惡性疾病診治工作數十年的他經手過不少類似的患者，「天價藥讓『絕症』變成了『窮病』，但『窮病』對普通家庭來也無異於經濟上的『絕症』。」
但在不知不覺間，在《我不是藥神》上映剛滿兩周年的今天，慢粒患者曾經令人揪心的處境已經悄然發生了翻天覆地的變化。「現在已經很少有人再討論費用的問題或者去哪裡買到便宜的正版藥，醫生也不用提心弔膽地幫病人找仿製藥的渠道了」，劉澤林教授說，「現在大家關心的重點，不是費用問題，而是變成了我能不能停藥，什麼時候能停藥了。」
如果說 2016 年後伊馬替尼逐步納入醫保讓慢粒從「窮病」變成「慢病」的話，治療上更具革命性的進步——第二代 TKI 藥物尼洛替尼和無治療緩解（TFR）的理念——則是讓「窮病」、「慢病」變成了「幾乎沒病」。這並非誇張，藉助新型的藥物與治療理念，很多慢粒患者已經能夠在達到一定治療目標後長時間停藥生存。用一些病人的話說，「自從得知可以治療一段時間後，長時間停藥也不會復發，感覺自己好像已經沒病了似的。」
圖源：知乎
停藥過上正常人的生活，在今日的慢粒人群中已並不罕見。
「如果說以前告知患者慢粒這個結果的時候，因為費用的問題（自己的心情）還是喜憂參半的話，現在幾乎都是信心滿滿了」，劉澤林教授說道。停藥過上正常人的生活，這個曾經遙不可及的夢想已經成為了很多慢粒患者的現實選擇。而這場藥物治療理念帶來的腫瘤治療革命與標杆，給患者帶來了多大的期待與希望，也在劉澤林教授最近進行的一次調研中有著很明顯的體現。
作者介紹
劉澤林
華中科技大學協和深圳醫院（南山醫院）
大內科主任、教授
更多年輕患者帶來的更高治療期待
「中國的慢性髓系白血病患者更年輕，發病年齡在 45～50 歲，而西方國家發病年齡在 67 歲。」——這是中國醫學科學院血液病醫院王建祥教授在 2013 年的一場公開演講中透露的數據。我國的慢粒患者年齡更輕，是很多血液科醫生在臨床工作中共同的感受。「更年輕的發病人群意味著患者對疾病治療更高的現實需求與擔憂」 ，華中科技大學協和深圳醫院（南山醫院）的劉澤林教授跟丁香園說，「如果我們的病人比國外年輕 15～20 歲，就意味著他們要比國外病人多吃 15～20 年的藥物。更長時間的用藥這不僅代表著更大的費用負擔，也意味著更大的藥物副作用風險。」
了解患者的現實需求和擔憂，就能更好地把更先進的藥物和治療理念及時、有針對性地傳遞給需要的患者，這就是讓劉澤林教授下決心進行這項名為「真實世界中 CML 患者的治療期待」的慢粒患者調研的主要動機。
調研樣本分布
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調研的數據很大程度上吻合了劉澤林教授日常臨床工作中的印象。在這份共計 189 份有效樣本的問卷調查中，80% 的慢粒患者的年齡不超過 50 歲。有大約 50% 的慢粒患者希望能夠停藥，特別是在 30 歲以下的患者中，希望停藥者佔據了壓倒性的多數——即使有人不知道無治療緩解（Treatment Free Remission，以下簡稱 TFR）的概念和可能性，但對生活質量的本能追求使得他們依然渴望 TFR。
年齡與選擇治療目標之間的關係
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患者對停藥的期待也並非空穴來風，而是有著現實基礎的——實際上，TFR 的觀念早已不只是局限於作為臨床研究的終點，而是體現在了治療理念上。在國家衛健委發布的《成人慢性粒細胞白血病診療規範（2018 版）》[1]中，小於 50 歲的患者也被單獨拿出來強調——這部分年輕人群因為生存期長，考慮到終生服藥帶來的經濟負擔、低級別副反應對生活質量的影響，TFR 成為這部分患者治療的首選目標。而對於老年患者，高質量的長期生存則比 DMR（深度分子學反應）和 TFR 顯得更加重要。在2020年最新版的 NCCN 指南中，也同樣秉承了「年輕患者優先 TFR，年老患者考慮 OS（生存期）」的治療理念[2]。
從「生存」到「生活」
——是什麼決定了患者的治療方案和藥物選擇
TFR 是 CML 治療的更高目標，長期維持深度分子學緩解（DMR）是實現 TFR 的必備條件，而TKI（Tyrosine Kinase Inhibitors，酪氨酸激酶抑制劑）則是誘導 DMR 和 TFR 的核心藥物。與一代 TKI 伊馬替尼相比，尼洛替尼等二代 TKI 在誘導環節的效率和誘導深度上具備顯著的優勢。在國家衛健委《成人慢性粒細胞白血病診療規範（2018 版）》[1]中，也有相應的描述：「與一代 TKI 伊馬替尼相比，二代 TKI 能夠更高概率獲得 DMR，因此對年輕患者可優先考慮二代 TKI 一線治療。」
但在選擇不同的治療方案及藥物的時候，患者最在意的又是哪些方面呢？醫生最青睞的方案，也是最符合患者需求的嗎？
根據劉澤林教授的調研，當被問到如果服用某種藥物能夠使得未來停藥成為可能，最在意的是哪些因素時，「停藥成功率」、「停藥後發生分子學復發」、「成功停藥前服用藥物的花費」和「成功停藥前用藥的時長」是患者選擇最多的 4 個方面。
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「停藥成功率」和「停藥後發生分子學復發」代表著患者選擇一個以 TFR 為臨床終點的治療方案時面臨的預期和風險，「成功停藥前服用藥物的花費」和「成功停藥前用藥的時長」則代表著患者選擇這一方案所付出的代價。
除此之外，藥物的副作用、用藥期間的生活質量和停藥後病情急變的風險也是患者在面臨不同治療方案比較時的參考因素。
回應患者期待，尼洛替尼是更好的選擇
當二代 TKI 藥物尼洛替尼作為 CML 患者的一線選擇時，在患者最為關心的 4 個方面——「停藥成功率」、「停藥後發生分子學復發」、「成功停藥前服用藥物的花費」和「成功停藥前用藥的時長」上——這種藥物都有不小的優勢。
目前的數據顯示，尼洛替尼在誘導 DMR 和 TFR 上都具有顯著的優勢。在一項名為 ENESTnd 長期臨床隊列試驗中，進行了尼洛替尼一線 CML 治療與伊馬替尼的直接對比。該試驗的 1 年期、2 年期、5 年期和 10 年期數據都顯示尼洛替尼顯著提高了主要分子生物學應答的比例[3]。此外，根據 ENESTfreedom 和 ENESTop 試驗，在一線治療中停用尼洛替尼和從伊馬替尼轉換至尼洛替尼後，> 50％ 患者能夠長期維持分子生物學應答[4]。
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在停藥後發生分子學復發後的應對上，得益於尼洛替尼能夠更快、更深層次地誘導緩解。這一點，在 ENESTfreedom 和 ENESTop 兩項研究中都有明確的數據支持——對於復發後再次開始尼洛替尼治療的患者，前一項研究分別有 98.9% 和 92.3% 的比例重新獲得 MMR（MR3.0）和 MR4.5；而在後一項研究中，則分別有 94.9% 和 93.2% 的患者獲得 MR4.0 和 MR4.5——這意味著復發後再次用藥重新獲得緩解的比例都超過了 90%[4]。停藥復發令患者恐懼的另一個原因是，是不是一次停藥失敗就意味著終身告別了停藥後無治療緩解的可能？對於這個問題，也有研究給出了答案，在另一項名為 A-STIM 的臨床研究中，使用尼洛替尼一線治療的患者，即使是第一次停藥失敗，也可以再次嘗試停藥，並能夠獲得可觀的二次停藥後 TFR（TFR 2）成功率[5]。
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在成功停藥前用藥的時長上，二代 TKI 尼洛替尼能夠更快、更深入地誘導疾病緩解，從而更早實現停藥。通過 STIM1、A-STIM、KID、ENESTfreedom 和 ENESTop 等數個大型臨床研究，能夠明顯看出尼洛替尼在誘導 TFR 時間上的顯著優勢[4-13]。
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在真實世界的臨床選擇中，二代 TKI 尼洛替尼比起一代 TKI 更加昂貴的價格成為了制約不少患者用藥的重要原因。但更高的單價不一定意味著成功停藥前服用藥物的花費更高——這個看起來似乎反直覺的結論也是得益於尼洛替尼能夠更快、更深入地誘導疾病緩解，從而更早實現停藥。在這份深圳地區一二代 TKI 費用的對比中可以看出，由於尼洛替尼更早實現停藥和 4+7 政策下服用一代伊馬替尼治療的患者自費比例的增高，二代 TKI 已經形成了相對於一代藥物的治療成本優勢。
一代伊馬替尼 vs 尼洛替尼 停藥前藥物花費對比
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從理論到實踐，理念要隨著藥物一同進步
實際上，尼洛替尼不僅僅是在停藥成功率、復發後再次緩解的機率、花費和用藥時長這四個患者最關心的關鍵指標上相比一代 TKI 存在明顯優勢。根據劉澤林教授的調研，在生活質量、副作用、治療期間心理壓力等其他指標上，尼洛替尼也有優秀的表現。因此，對於初始治療目標是 TFR 的患者來說，尼洛替尼可作為 CML 治療的一線優選藥物。
但是，更先進的藥物和治療理念不代表患者們就能即刻獲益，從理論到實踐的這一步還需要醫生們更多的努力。對於調研中「約 50% 的患者希望能夠實現停藥無治療緩解」這個結果，劉澤林教授坦陳這個數字比他的預期要低得多。「實際上適合 TFR 的人數要比這個數字更多，但很多患者要麼不知道，要麼知道也處於種種理由不想或不敢停藥；甚至有時候患者願意停藥，但家屬不同意，因為家屬認為醫生和患者是在抱著僥倖心理。」
劉澤林教授說，這樣的無奈情況現在臨床中並不少，因為很多患者和家屬不敢相信希望這麼快就能夠到來，甚至情願自己多吃幾年的藥。「實在不同意就繼續用藥，醫保政策倒也支持，或者進行藥物減量以降低毒副作用和經濟負擔，提高患者的生活質量。畢竟醫生要尊重患者的知情同意權。患者不同意，我們就儘量把能做的給做好」，劉澤林教授認為這正意味著先進治療理念和患者教育的重要性，「我們的調研和丁香園的報導，正是推進患者和家屬對疾病認知逐漸進步的重要一環。」
同樣需要醫生和患者關注的，還有用藥後臨床監測的重要性。在 NCCN 2020 V2 版本的 CML 治療指南中，對於治療目的和臨床終點為 TFR 的患者，提出了更高的臨床監測要求。對於停藥第一年的患者，需要每個月進行一次 BCR-ABL1 分子學測試，第二年改為每 2 個月進行一次，第三年及以後如果患者穩定保持主要分子學反應（MMR），則可以進一步降低到每 3 個月一次。如果患者在停藥後失去主要分子學反應，則需要在重啟 TKI 藥物治療的同時恢復每月 1 次的 BCR-ABL1 分子學檢測，直至重新獲得 MMR[2]。
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更高的停藥成功率、更低的停藥後分子學復發風險、更少的停藥前服藥物的花費和更短的停藥前用藥時長——這是我國的 CML 患者們發自內心最渴望的東西，也是尼洛替尼在 TFR 理念下能夠給患者的期待帶來的最直接回應。儘管這背後需要的是大量臨床試驗帶來的數據證明，需要的是醫生和患者對疾病、藥物更深層次的認知，也需要醫生和患者在治療過程中更深入的溝通、理解與配合，但這一切都是值得的——用更先進的治療理念回應患者的期待，用更高的生存質量減少疾病對人生的打擊，用更快更徹底的緩解挽救「絕症」陰影下的人生和家庭，這就是科學進步所帶來的更高級的人道主義。
專家介紹
張新友
深圳市人民醫院血液科主任、教授
張新友說病例：
一句話亮點：在人類與腫瘤的鬥爭史中，慢粒的四個「第一」，使之成為腫瘤診治的標杆。
——第一個被報導的白血病；其致病的費城染色體是第一個發現的腫瘤標誌性染色體；致病基因 BCR-ABL1 是人類鑑定的第一個腫瘤標誌性基因；其治療藥物伊馬替尼，作為全球第一個分子靶向藥物，開創了腫瘤靶向治療的時代。
作為這部鬥爭史的重要章節，慢粒的治療首先是追求無治療緩解，再而通過延長 TFR 的時間，轉化為總的生存效益，最終達到治癒之目的。劉教授的調研也反映了患者對 TFR 這一目標的渴望。在以 TFR 為治療目標的現階段，已有多種 TKI 藥物可供選擇，相較於伊馬替尼，二代 TKI 能夠使患者更快，更高概率獲得 DMR，從而達到 TFR 的門檻。
專家介紹
姜義榮
東莞市人民醫院血液內科主任
血液內科學科帶頭人
姜義榮說病例：
一句話亮點：已有一系列的臨床研究也證實了 TFR 的可行性，TFR 已然成為部分患者的治療目標。
劉澤林教授分享的「真實世界慢粒患者的治療期待」清晰地反映了臨床上患者的疾病治療需求，TFR已然成為部分患者的治療目標。2020 年 NCCN（V2版）等指南已將「患者意願」列為治療慢粒的考慮因素之一。
持續穩定的深層分子學反應是成功停藥的基石，二代 TKI 尼洛替尼以其「更快，更深緩解」的優勢，成為各大指南推薦實現 TFR 的首選治療藥物。
責編：花花兒
文中圖片來源：病例作者
封面圖來源：站酷海洛
參考文獻
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