近日，《Nature》發表了一篇新聞觀點類文章，提出感染可能是阿爾茨海默病的元兇，而我們通常所認為的阿爾茨海默病的致病元兇——β-澱粉樣蛋白，可能是來「救火」的，而不是來「放火」的。具體觀點可以參閱今日的熱心腸日報：
https://www.mr-gut.cn/papers/read/1073424936
（轉自熱心腸日報）
這是《Nature》網站的截圖：
原文連結：https://www.nature.com/articles/d41586-020-03084-9
這讓我想到2018年本公眾號發布過的一篇文章，我就提到過這一觀點，現在，各種以β-澱粉樣蛋白為靶點的治療阿爾茨海默病的臨床試驗，接二連三失敗，β-澱粉樣蛋白本來是來「救火」的，卻被當成了「放火」的被抓起來，也許是時候換個思路來思考了？
以上是2018年發布的原文，再次轉發給大家參閱：
阿爾茨海默病，俗稱老年痴呆，是一種老年人中常見的中樞神經系統退行性疾病，是痴呆症中最常見的一種形式，佔所有痴呆的60%-80%。老年痴呆的主要臨床表現為漸進性記憶障礙、認知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經精神症狀，目前難以治癒，導致患者的日常活動嚴重受損。
據估計，2010 年全世界大約有3600萬痴呆症患者，預計今後每20 年將增加1 倍，2030 年將達到約6600萬，2050 年將達到1.15億。隨著世界人口老齡化增加，老年痴呆的發病率逐年上升，嚴重危害老年人的身心健康和生活質量，給患者造成深重的痛苦，也給家庭和社會帶來沉重的負擔。我國人口老齡化問題也非常嚴重，2010年全國人口普查數據表明，老年人口約佔我國總人口的10%以上，按照目前的發病率推測，到2050年我國將有800-1200萬老年痴呆患者。在老齡化日趨顯著的情況下，老年痴呆已成為嚴重的社會公共衛生問題，其高發病率和高致殘率已經成為影響人類健康的重大疾患，這也引起政府和醫學界的普遍關注，成為當前神經科學研究領域的熱點和難點。
老年痴呆發病的β-澱粉樣蛋白假說
老年痴呆的病理學表現主要包括：神經細胞外β-澱粉樣蛋白聚集形成的斑塊，稱為老年斑；神經細胞內tau蛋白過度磷酸化形成的神經原纖維纏結。長期以來，這種神經元細胞內外的異常也被認為是導致老年痴呆的病因。
β-澱粉樣蛋白的神經毒性，主要包括破壞細胞內的鈣離子穩態，促進自由基的形成，降低鉀離子通道功能，增強促炎細胞因子引起的炎症反應等等。所以，人們認為正是這些堆積在大腦神經元周圍的β-澱粉樣蛋白，最終形成了黏性斑塊，殺傷了細胞，損害了突觸，抹掉了記憶，削弱的認知能力。
β-澱粉樣蛋白靶向藥物效果不盡如人意
基於β-澱粉樣蛋白假說，研究人員認為如果以β-澱粉樣蛋白為靶點進行治療，應該可以很好地改善老年痴呆患者的記憶。最近三十多年來，臨床上大部分治療老年痴呆的藥物也確實都是基於β-澱粉樣蛋白而設計開發的。據統計，僅在1998年到2015年之間，各大藥企共推出了123種治療老年痴呆的藥物，僅有三種藥物加一種聯合治療方案先後獲得FDA的上市批准。然後，無一例外，這123種藥物沒有一種能夠治癒老年痴呆，甚至連延緩疾病進程都做不到。即使是獲得了FDA批准的治療方案，也僅僅起到緩解部分症狀的作用。
一直以來，輝瑞和強生公司的Bapineuzumab被業界寄予厚望，2014年它們的失敗，在業界引起了極大的震動。人們開始對「β-澱粉樣蛋白理論」的信心開始動搖。仔細對比靶向β-澱粉樣蛋白的藥物的臨床試驗發現，雖然大部分藥物都可以成功的減少大腦中的β-澱粉樣蛋白，但是幾乎沒有一款藥物可以延緩阿爾茨海默病的發病進程。
難道我們錯怪β-澱粉樣蛋白啦？
β-澱粉樣蛋白可能是來「救火的」，不是來「放火的」？
所有細胞，包括人類細胞、細菌細胞、原生動物細胞和古細菌細胞，都能製造出類似β-澱粉樣蛋白的分子，所以它們對於生命本身一定非常重要。雖然，長期以來，人們認為β-澱粉樣蛋白是導致老年痴呆的病因。21世紀的一些新的發現為老年痴呆的研究帶來了新轉機。
來自哈佛大學的Rudolph Tanzi和Robert Moir在這方面做了大量工作，他們注意到大腦中的澱粉樣蛋白與腸道中的抗菌肽之間存在著相似性。腸道中的抗菌肽可以連接在一起並最終在病原體周圍形成一個網絡，固定病原體以便其被巨噬細胞和其它免疫細胞所識別。那麼，澱粉樣蛋白會有類似的作用嗎？
令人驚訝的是，研究發現澱粉樣蛋白確實在殺死微生物方面表現得和腸道抗菌肽一樣好，甚至更好。澱粉樣蛋白和tau蛋白可能非但不會導致痴呆，反而可能使大腦免受細菌入侵。它們所形成的網狀結構是用來捕捉和殺死病原體的。因此，一種新的假說形成了，澱粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結不是老年痴呆的誘因，而可能僅僅是作為大腦內發生的一場細菌大戰的標誌。β-澱粉樣蛋白可能是來「救火的」，不是來「放火的」，它扮演的似乎是「消防員」，而不是「縱火犯」的角色。
Tanzi和Moir的研究表明，澱粉樣蛋白通過斑塊的形成發揮抗菌肽的作用，捕獲入侵的 微生物，包括細菌（比如腸道沙門氏菌）、真菌（比如白色念珠菌）、病毒（比如單純皰疹病毒）和原生寄生蟲（比如剛地弓形蟲）。為了應對感染而形成的澱粉樣斑塊積累，可能造成斑塊周圍組織的附帶損傷，進而導致神經炎症反應和神經退行性病變。
那麼試圖清除澱粉樣蛋白和tau蛋白可能不僅是徒勞的，而且可能具有潛在的危險，這實際上可能是清除了一種強大的抗菌素。事實上，許多治療老年痴呆的藥物也確實顯著增加了感染的風險。在澱粉樣蛋白和tau蛋白捕獲細菌的熱情中，它們在神經元中的積累也會使它們試圖保護的細胞失去功能，甚至殺死它們。它們可能就像膽固醇一樣：適量對於身體是健康和必要的，但過量則可能帶來危害甚至致命。
感染增加老年痴呆的風險
越來越多的研究，開始關注微生物感染在衰老和老年痴呆發病中的作用，老年痴呆患者的多數病理學改變，如炎症、腦細胞萎縮、免疫異常、基因達的變化以及認知損傷都被認為與微生物感染有關。人類中樞神經系統無時無刻不受到大量外源性和內源性的微生物和病原體的威脅, 包括細菌、真菌、病毒和寄生蟲等。幾乎所有類型的微生物都被認為與老年痴呆的易感性和發病過程有關，特別是在衰老過程中，因為隨著衰老，先天免疫和生理屏障功能通常都受到損傷，使得微生物以及一些神經毒性物質更容易進入中樞神經系統，誘發炎症和損傷。
肺炎衣原體、幽門螺旋桿菌、弓形蟲、單純皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒、人類巨細胞病毒等常見病原體的感染，都被認為與老年痴呆的發病有關。在一項健康人群的前瞻性對比研究中，通過簡易精神狀態評定量表（MMSE）測量發現，身體感染這些病原體的數量與認知功能的損傷程度存在相關性。研究也發現這些病原體的血清學檢測呈陽性的老年人通常也會表現出一定程度的認知功能損傷。慢性真菌感染也可以增加AD 的風險, 近年來的研究在老年痴呆患者的外周血液中，發現了酵母和真菌蛋白。
健康的腸道幫助抵禦感染
腸道微生物在宿主防禦中發揮重要作用，能夠有效地抵禦外源病原微生物的感染，無菌動物更容易被感染。正常情況下，腸道微生物與宿主處於一個健康的、互惠互利的共生狀態，這種共生環境會有效地抑制潛在的病原微生物的感染和大量繁殖。當這種共生環境遭到破壞時，一些潛在的病原微生物的數量會迅速增加，最終導致疾病的發生，包括自身免疫病、糖尿病、代謝症候群、肥胖以及應激誘導的神經精神疾病，如自閉症、精神分裂症等。腸道微生物的紊亂可能增加宿主被病原微生物感染的機會，從而增加老年痴呆的發病風險，而健康的腸道菌群能夠在一定程度上抵禦外源病原微生物的感染，從而降低老年痴呆的發病風險。
抗感染、防痴呆，從腸道開始
致病性細菌感染大腦，可能會導致β-澱粉樣蛋白的產生以對抗感染。感染越嚴重，β-澱粉樣蛋白的產生可能越多，導致積累，從而開始損傷神經細胞，誘發炎症。要減少β-澱粉樣蛋白的積累，或許可以從減少腦部感染開始，這需要一個健康的腸道。
第一、上個月，《科學》雜誌報導，研究人員在觀察人類腦組織切片的高解析度圖像時，發現了細菌的跡象。當對這些細菌的遺傳物質進行測序時，他們發現大多數微生物來自於一群通常存在於人體腸道中的細菌。目前，我們還並不清楚這些細菌是如何進入大腦的。不管怎樣，既然在健康和疾病的情況下都可以在大腦中發現來自腸道的細菌，那麼意味著當腸道菌群不健康，腸道致病性細菌較多時，那麼進入大腦的致病性細菌也可能隨之增多。因此，保證健康的腸道和腸道菌群可能是減少進入大腦的致病菌的途徑之一。
第二、腸道致病菌增多，腸道菌群失衡導致的腸漏（腸道通透性增加）和腦漏（血腦屏障通透性增加）也是導致腸道致病性細菌進入大腦的可能途徑之一。維持健康的腸道，保證腸道屏障和血腦屏障的完整性，也可以減少進入大腦的病原菌。
第三、健康的腸道本身能夠有效地抵禦外源病原微生物的感染。
在各種以β-澱粉樣蛋白為靶點的藥物臨床試驗，接二連三失敗的情況下，以腸道菌群為靶點的一些治療嘗試取得了一些可喜的成績。2016年，來自伊斯蘭阿薩德大學等機構的研究人員通過研究首次發現，益生菌能夠改善人類大腦的認知功能，在其臨床試驗中，科學家們通過研究發現，在為期12周的研究中，每日單一劑量的乳酸菌和雙歧桿菌，能夠明顯改善老年痴呆患者在簡易精神狀態評定量表（MMSE）中的評分情況。動物研究也發現，口服益生菌可以改變老年痴呆小鼠的腸道菌群構成及其代謝產物的產生，對炎性細胞因子的產生和胃腸肽類激素的濃度產生積極的影響，恢復泛素-蛋白酶體系統活性和激活自體吞噬作用，進而減少β-澱粉樣單胞的積累，改善老年痴呆小鼠的認知功能。
蛋白質異常積累也是其它腦部疾病的特徵，包括帕金森病、路易體痴呆和亨廷頓病等等解開這一秘密，可能將為所有這些頑固性腦部疾病的治療，或治癒提供新途徑。通過個性化的飲食定製調節腸道健康，將成為治療腦部疾病的新方向。
圖片均來自網絡
摘自：菌情觀察室
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