該不該抗凝，還得看人！
前 言
隨著經導管主動脈瓣瓣膜置換術（TAVR）適應證的變遷，其在臨床開展越來越多，作為一種人工瓣膜植入術，為了預防術後器械相關血栓形成（臨床或亞臨床），減少缺血性卒中和系統性栓塞，延緩人工瓣膜功能障礙，增加瓣膜耐久性，需要術後抗栓，但同時必須兼顧出血風險。
目前，最佳抗栓方案尚不明確，本文回顧相關文獻，希望為同道們提供一些TAVR術後抗栓決策的參考。
TAVR術後卒中與出血的發生率
根據2016年STS/ACC TVT的報告，自2011.12.1-2015.12.31共註冊登記了418個中心總計54782例行TAVR手術的患者，其中TAVR術後30天卒中發生率2.1%，出血事件發生率4.1%-4.3%。
圖1：TAVR術後30天的卒中與出血發生率
這個數字似乎比我們想像中要高。下面我們就來看看在臨床應用中，不同的抗栓策略表現如何。
DAPT vs. SAPT
近10年，TAVR術後多以雙聯抗血小板（DAPT）為主流抗栓策略，但在不少與單藥抗血小板（SAPT）的頭對頭研究中，DAPT並未明顯減少卒中、心血管事件及死亡的發生率，並且在一定程度上增加了出血風險。
圖2：TAVR術後不同抗血小板策略的對比研究
但是，SAPT是否會增加亞臨床血栓形成，從而增加血栓相關的瓣膜功能障礙還不得而知，畢竟，在人工瓣膜亞臨床血栓的預防方面，即使是DAPT的表現似乎也不夠優異。
2015年Raj R. Makkar教授第一次報導了TAVR術後雙抗治療下的亞臨床瓣葉血栓形成（SLT），表現為CT下的低密度瓣葉增厚（HALT）和瓣葉運動幅度下降（RLM），並最終可能導致跨瓣壓力階差的增加。
在他的文章中近10%-15%的生物瓣膜置換術後患者存在亞臨床瓣葉血栓形成。2019年TCT會議公布的PARTNER 3亞組研究結果也發現，TAVR術後的HALT和RLM發生率在術後30天和1年分別為10%和24%。
抗凝 vs. 抗血小板
▎那麼，在預防亞臨床瓣葉血栓形成方面，抗凝治療表現如何？
RESOLVE研究是迄今最大規模的亞臨床瓣葉血栓研究，研究共取得了890名人工生物瓣膜置換患者（包括TAVR和SAVR）的CT數據，中位隨訪時間為83天，TAVR術後SLT發生率是13.6%，而SAVR是4%（P=0.001），
抗凝與抗血小板治療的兩組患者SLT發生率存在統計學差異（4% vs 15%；P＜0.0001），NOACs與華法林同樣有效。
該研究中亞臨床瓣葉血栓形成未增加臨床卒中率，且重啟抗凝後可消除。在Pache G等的研究中僅納入球擴瓣膜TAVR術後的患者（n=156），總SLT發生率為10%，OAC與DAPT、SAPT組間無明顯差異。既往多個相關研究得到的結果並不都一致。
▎那麼，在臨床應用中，相較於單純抗血小板治療，加入抗凝治療是否增加臨床獲益呢？
Durand E等入選了292例TAVR術後患者，術後OAC+SAPT 164例，DAPT 128例，加用抗凝組顯著增加30天致命性出血（12.5% vs 3.7%，p=0.005）和大出血事件率（13.3% vs 2.4%，p
Holy EW等的回顧性單中心註冊研究，入組了514例TAVR術後患者，DAPT 315例，OAC 199例（其中華法林188例，利伐沙班7例，達比加群4例），30天和6個月的主要有效性及安全性終點均未表現出明顯差異。
FRANCE-TAVI註冊研究，入選了2013-2015年11469例接受TAVR的患者，其中21.2%的患者出院時接受了OAC抗凝，其餘患者單純抗血小板治療。
研究結果顯示：抗凝治療減少發生人工瓣膜功能障礙，但是，TAVR術後使用OAC治療與長期死亡率增加相關，提示OAC相關性出血可能降低了這一人群的預後。
圖4：死亡的獨立相關因素
圖5：瓣膜功能障礙的獨立相關因素
抗凝 vs. 抗凝+抗血小板
▎一、合併有房顫等其他抗凝指徵的TAVR術後患者
2016年Abdul-Jawad Altisent O等進行了一項前瞻性多中心非隨機對照研究，入選了621例合併有房顫的TAVR術後患者。
單用華法林組（VKA）101例，華法林聯用抗血小板組（MAT）520例，其中華法林+阿司匹林組369例，華法林+氯吡格雷組94例，華法林+阿司匹林+氯吡格雷組57例。主要終點為死亡、心肌梗死、卒中、大出血及危及生命的出血，中位隨訪時間13個月。
研究結果顯示心血管死亡、缺血性卒中事件發生率，VKA組與MAT組相比無顯著差異，但在大出血及致命性出血發生率方面，VKA組與MAT組相比明顯減少（14.9% vs 24.4%，p=0.04）。同時，華法林+阿司匹林組較華法林+氯吡格雷組出血風險高（32.1% vs 12.1%，p=0.002）。
提示我們：存在其他抗凝指徵的TAVR患者在卒中預防方面，抗凝聯合抗血小板並不會比單純抗凝有更大的獲益，反而增加出血的風險，如需聯用，抗凝聯合氯吡格雷出血風險更小。
▎二、不合併房顫等其他抗凝指徵的TAVR術後患者
GALILEO研究是在沒有明確口服抗凝藥物適應證（例如房顫）的TAVR術後患者中進行，這是一項全球、多中心、開放標籤、隨機、事件驅動、主動控制的III期試驗。
本研究比較了以利伐沙班為基礎的治療策略（利伐沙班10 mg每日1次，ASA 75-100 mg每日1次，持續90天，隨後以利伐沙班10 mg每日1次，單獨使用）與以抗血小板為基礎的治療策略（氯吡格雷75 mg每日1次，ASA 75-100 mg每日1次，持續90天，然後單獨使用ASA）的療效。
主要療效終點是意向治療下的全因死亡或血栓栓塞事件（包括腦卒中、心肌梗死、症狀性瓣膜血栓、非中樞神經系統全身性栓塞、深靜脈血栓或肺栓塞）的複合終點；主要安全終點是意向治療下的嚴重、致殘或危及生命的出血事件的綜合。
圖6：GALILEO研究流程
對於TAVR後無口服抗凝指徵的患者，與雙抗策略相比，利伐沙班聯合ASA的抗栓策略顯著增加了全因死亡、血栓栓塞事件和嚴重出血事件發生率。
本試驗的治療分析（on-treatment analysis）中觀察到死亡率差異被減弱，並且發生在研究藥物停用後。共納入1644名受試者，出於對患者安全的考慮，數據安全監測委員會建議GALILEO在2018年8月提前終止試驗。
圖7：意向治療下的主要研究結果
圖8：治療分析中，全因死亡率差異被減弱
GALILEO- 4D是GALILEO主試驗的研究者發起的國際性、隨機、開放標籤的影像學亞研究，旨在比較經導管主動脈瓣置換術後基於利伐沙班策略與基於抗血小板策略預防亞臨床瓣葉上血栓形成方面的作用。
結果顯示與抗血小板組相比，利伐沙班組90天主要終點事件（至少有1個假體瓣膜小葉存在3級或以上運動減弱）發生率降低（2.1% vs. 10.9%，p=0.01），而次要終點事件（瓣葉增厚）發生率也降低（12.4% vs.32.4%）。
圖9：兩組主要及次要研究終點事件的比較
從GALILEO系列研究可以看出，與抗血小板治療組相比，利伐沙班聯合ASA治療預防90天亞臨床瓣葉運動減弱方面更有效。
但需強調該種抗栓策略患者的臨床預後更差，因此：目前對於沒有明確抗凝指徵的TAVR術後患者來說，不宜常規進行抗凝治療。利伐沙班等抗凝治療對瓣葉血栓的預防作用是否可改善預後，需要進一步研究。
OAC vs. NOAC
TAVR術後NOAC的臨床應用證據很少，Seeger J等的研究中入選了合併NVAF的TAVR術後患者272例，對比阿哌沙班（2.5 mg bid）與華法林抗凝，阿哌沙班明顯減少致命性出血（3.5% vs. 5.3%; p
另一回顧性研究中，同樣是存在其他抗凝指徵（主要為房顫）的TAVR患者，對比NOAC和華法林抗凝，結果顯示二者在術後死亡、卒中、栓塞和嚴重出血事件率未見明顯差異（11% vs. 8.1%; p = 0.45）。也許不同類型的NOAC之間存在差異，NOAC有效性和安全性是否優於華法林還需要更多證據。
指南推薦
ACC/AHA指南對TAVR術後出血低危患者推薦OAC3月，出血高危患者DAPT6個月，之後單抗終身。
圖9：2017年美國及歐洲指南推薦
總 結
目前，TAVR術後主流抗栓方式仍是DAPT3-6月後終身單抗，但SAPT相對DAPT似乎並不增加血栓事件的發生率，且在出血事件的預防方面有優勢。
同時由於SLT和瓣膜耐久性問題受到關注，以及部分患者合併其他抗凝指徵，OAC/NOAC治療也受到推薦，但因相關研究的臨床結局不佳，不推薦三聯抗栓等較強的抗栓方案。總的說來，在未明確最佳方案之前，TAVR術後個體化抗栓策略是必要的。
圖10：TAVR術後抗栓方案的個體化策略
專家簡介
周達新 教授
現為復旦大學附屬中山醫院心內科副主任，導管室副主任、結構性心臟病、肺動脈高壓專科主任、博士研究生導師。從事結構性心臟病，包括：瓣膜病（經導管主動脈瓣置換、經導管晌脈瓣膜置換、經導管二尖礎復等）、先天性心臟病介入治療、肺血管疾病、心房顫動腦卒中預防介入治療（左心耳封堵）的硏究和臨床工作。
從事心血管內科一線臨床工作，協助葛均波院士在國內率先開展經皮主動脈瓣介入治療術，協助葛均波院士在國內率先開展經皮肺動脈瓣介入治療術，協助葛均波院士在國內率先開展經皮二尖瓣反流介入治療術，協助葛均波院士在國 內率先開展經皮異位三尖瓣尖瓣反流介入治療術在國內率先開展經皮主動脈瓣、二尖瓣瓣周痿介入治療術，在國內率先開展先天性心臟病室間隔缺損介入治療，在先天性心臟病房間隔缺損、動脈導管未閉、主動脈瓣周痿，特別是大房缺的介入治療方面處於領先地位，多次在國外進行演講，多次在國、內外的學術會議上進行先天性心臟病介入治療手術的演示。
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本文首發：醫學界心血管頻道
審核專家：周達新教授
本文作者：陳莎莎
責任編輯：董小雯
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