2016年3月11日 訊 /生物谷BIOON/ - - 大約三分之一的人類癌症中存在HRAS、KRAS或NRAS原癌基因突變。其中KRAS突變最為常見，其突變導致人類很多致命癌症的發生，包括胰腺癌和肺癌等。一直以來，科研工作者都致力於找到藥物能抑制KRAS本身或KRAS信號通路中的關鍵分子。但到目前來看，這個問題仍沒有得到有效地解決。
最近在Cell Reports上發表的一篇文章，作者Sunita Shankar等人認為KRAS可能還存在其它我們未知的促進腫瘤發生、發展的功能。通過對KRAS和其它蛋白的相互作用的研究，以及探索其具體功能研究，將幫助我們找到新的藥物靶點，作為癌症藥物治療上的新突破口。
科研人員首先通過免疫共沉澱技術和質譜分析方法，篩選了細胞內與RAS相互作用的蛋白。其中，他們發現了一個非常有趣的蛋白，叫Argonaute 2（AGO2）。這個蛋白在RNA介導的基因沉默中起著重要的作用。
然後，他們發現RAS和AGO2在內質網膜上共定位（相互作用）。AGO2通過其N端結構域與RAS相互結合，並且它們之間的結合會影響各自的生物學功能活性。另外，他們還發現KRAS的Y65胺基酸對KRAS和AGO2的相互作用非常重要。接著，科研人員發現AGO2對突變KRAS依賴的癌細胞增殖是必要的。值得注意的是，在體外細胞實驗中，他們發現了AGO2似乎促進了KRAS對細胞促癌轉變。進一步實驗發現，突變KRAS和AGO2相互作用會讓突變KRAS的細胞表現出更強的促癌效果。
最後結論為，科研工作者證明了AGO2是RAS一個關鍵的結合蛋白。並且，AGO2蛋白將KRAS致癌信號通路和將其RNA沉默之間關聯了起來。但，科研人員仍需要對AGO2和RAS之間的相互作用機理進行細緻研究，才能幫助我們找到新的方案來治療這種在癌症中高突變率的信號通路。（生物谷Bioon.com）
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DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.01.034
KRAS Engages AGO2 to Enhance Cellular Transformation
Sunita Shankar, Sethuramasundaram Pitchiaya, Rohit Malik, Vishal Kothari, Yasuyuki Hosono, Anastasia K. Yocum, Harika Gundlapalli, Yasmine White, Ari Firestone, Xuhong Cao, Saravana M. Dhanasekaran, Jeanne A. Stuckey, Gideon Bollag, Kevin Shannon, Nils G. Walter, Chandan Kumar-Sinha, Arul M. Chinnaiyan
Oncogenic mutations in RAS provide a compelling yet intractable therapeutic target. Using co-immunoprecipitation mass spectrometry, we uncovered an interaction between RAS and Argonaute 2 (AGO2). Endogenously, RAS and AGO2 co-sediment and co-localize in the endoplasmic reticulum. The AGO2 N-terminal domain directly binds the Switch II region of KRAS, agnostic of nucleotide (GDP/GTP) binding. Functionally, AGO2 knockdown attenuates cell proliferation in mutant KRAS-dependent cells and AGO2 overexpression enhances KRASG12V-mediated transformation. Using AGO2?/? cells, we demonstrate that the RAS-AGO2 interaction is required for maximal mutant KRAS expression and cellular transformation. Mechanistically, oncogenic KRAS attenuates AGO2-mediated gene silencing. Overall, the functional interaction with AGO2 extends KRAS function beyond its canonical role in signaling.