Cell Rep:IKKe調控T細胞NFAT激活的分子機制

2020-12-05 生物谷

2016年7月13日 訊 /生物谷BIOON/ --NFAT（Nuclear Factors of activated T cells）最初被發現是T細胞激活的關鍵調節因子。NFAT家族蛋白包含5個轉錄因子（NFATc1-NFATc4以及NFAT5）。它們擁有相似的結構域以及結構特徵。NFAT蛋白包括一個N端的反式激活結構域，一個調節結構域，一個DNA結合結構域以及一個C-端的反式激活結構域。調節結構域中含有多個絲氨酸/蘇氨酸基序，能夠被多種激酶磷酸化。在未激活的情況下，NFAT被激酶磷酸化後能夠阻止其進入細胞核中，一旦T細胞被激活，鈣信號的流入能夠激活更多鈣依賴的激酶，從而促進NFAT的入核與轉錄調控。

NFAT不僅對於T細胞的激活十分重要，而且參與了其它很多過程，包括幹細胞的分化以及腫瘤的惡化等等。因此，了解NFAT轉錄因子的精細調控過程是十分重要的方向。

IKKe是一類誘導型的IKK，最初發現其參與了病毒感染引發的幹擾素釋放的過程。此外，IKKe還被認為是一類原癌基因，它參與了多種癌症的發生與惡化。更重要的是，IKKe參與了T細胞介導的NF-kB的激活。

為了研究Ikke在T細胞激活後介導NFAT轉錄調控的分子機制，來自南加州大學的Pinghui Feng課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《cell reports》雜誌上。

首先，作者研究了IKKe在DNA病毒感染過程中的作用。他們利用皰疹病毒感染小鼠，並分析了病毒的複製情況。結果顯示：IKKe缺失突變的小鼠中病毒的複製能力受到了明顯的抑制。

之後，作者發現IKKe缺失突變體小鼠在病毒感染後體內病毒特異性CD8 T細胞的數量相比野生型有明顯的提高。這說明IKKe對於CD8 T細胞的激活具有一定的負向調節作用。為了證明這一觀點，作者利用shRNA的技術敲低了Jurkat細胞中IKKe的水平，並檢測了IL-2等基因的表達情況。結果顯示：IKKe表達量的下調確實能夠抑制T細胞的活性。

進一步，作者利用NFAT報告系統檢測了IKKe在NFAT激活信號通路中的作用。隨著IKKe表達水平的提高，作者發現NFAT的活性開始下降，這說明IKKe能夠抑制NFAT的活化。具體地，IKKe能夠直接或間接地造成NFATc1蛋白的磷酸化，而失去催化活性的IKKe則沒有活化NFATc1的能力。

接下來，作者通過體外實驗證明了IKKe的激酶活性與T細胞的活化之間具有明顯的反向相關性。而IKKe活性的抑制能夠提高抗腫瘤T細胞的活性，進而降低腫瘤的嚴重程度。

最後，作者通過體內試驗證明，在持續感染病毒或患有腫瘤的小鼠體內，CD8 T細胞內的IKKe得到了激活，這也許是上述疾病難以通過免疫療法治癒的原因之一。(生物谷Bioon.com）

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DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.05.083

PMC:

PMID:

IκB Kinase ε Is an NFATc1 Kinase that Inhibits T Cell Immune Response

Junjie Zhang, Hao Feng, Jun Zhao, Emily R. Feldman, Si-Yi Chen, Weiming Yuan, Canhua Huang, Omid Akbari, Scott A. Tibbetts, Pinghui Feng

Activation of nuclear factor of activated T cells (NFAT) is crucial for immune responses. IKKε is an IκB kinase (IKK)-related kinase, and the function of IKKε remains obscure in T cells, despite its abundant expression. We report that IKKε inhibits NFAT activation and T cell responses by promoting NFATc1 phosphorylation. During T cell activation, IKKε was transiently activated to phosphorylate NFATc1. Loss of IKKε elevated T cell antitumor and antiviral immunity and, therefore, reduced tumor development and persistent viral infection. IKKε was activated in CD8+ T cells of mice bearing melanoma or persistently infected with a model herpesvirus. These results collectively show that IKKε promotes NFATc1 phosphorylation and inhibits T cell responses, identifying IKKε as a crucial negative regulator of T cell activation and a potential target for immunotherapy.

 

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