Cell:關於抗癌熱門靶點CTLA-4的分子機制

2020-11-29 生物谷

2015年1月15日 訊 /生物谷BIOON/ --倫敦學院大學傳染病與免疫系的Lucy S.K. Walker與David M. Sansom兩人在《Cell：trands in immunology》雜誌發表了目前最熱的癌症免疫治療靶點CTLA-4的綜述性文章。總結了CTLA-4的結構、工作機理以及在正常免疫調節以及各大類疾病發生過程中的作用。

CTLA-4的全稱叫做細胞毒性T細胞相關蛋白-4（Cytotoxic T lymphocyte associate protein-4），它是T細胞表面表達的一類共刺激分子（co-stimulatory molecule）。與CD28的功能類似，在T細胞激活過程中，CTLA-4能夠與APC表面的CD80/CD86特異性結合來激活下遊信號。

 

研究發現，T細胞中主要表達CTLA-4的細胞為調節性T細胞（Treg），一類可以負向調節細胞免疫的T細胞；在缺失CTLA-4受體時，小鼠表現出T細胞過度活化伴隨嚴重的自身免疫病。以上結果可以得出，Treg需要通過CTLA-4行使其功能。另外，CTLA-4也在conT細胞中有表達，其作用是抑制T細胞激活的信號傳遞。

 

為了了解CTLA-4信號傳遞的機制，需要首先了解其基本結構。CTLA-4作為一類膜蛋白，其胞內端只有36個胺基酸，這部分胺基酸序列構成了一種叫做ITIM（immune tyrosine inhibitory motif），與CD28胞內的ITAM（immune tyrosine activating motif）相對。

 

與CD28的另外一個不同點是：CTLA-4具有高度內吞的特性，大部分時間裡CTLA-4是在胞內小體中存在。CTLA-4通常以同源二聚體形式存在，與配體的結合併不會改變其構象。對於CTLA-4是否幹擾了TCR 早期的信號傳遞，研究人員目前還未得出一致的結果。一些人認為CTLA-4幹擾了TCR zeta鏈的磷酸化，或者下遊蛋白zap-70的磷酸化與向膜區域的聚集；但另外一些人則不同意此觀點。另外，目前的一些研究認為PKC-η參與了CTLA-4下遊的信號傳遞。

 

鑑於目前CTLA-4抑制T細胞激活的功能並不清楚，目前的結論停留在CTLA-4與CD28競爭性地結合APC上面的CD80/86，從而CD28的結合受到了阻礙，進而影響conT細胞的激活。然而，由於在Treg細胞中TCR以及CTLA-4對於Treg的抑制性作用都是必要的，因此CTLA-4在Treg中的作用可能還有另外的機制。一部分對CTLA-4機制感興趣的課題組發現了CTLA-4對於T細胞遷移能力，以及對其他正向調控分子表達水平的影響，但結論仍然不清晰。

 

近年來一個有趣的發現是關於CTLA-4各部分的作用的研究。研究人員將CTLA-4的胞外端蛋白導入缺失CTLA-4的小鼠體內，發現Treg的活性得到了充分的恢復。說明CTLA-4的胞外端足以提供抑制能力。那麼就暗示了CTLA-4可能並不存在所謂的信號傳遞過程，而且，CTLA-4的胞內端作用可能十分有限，做多提供亞細胞定位的功能。

 

綜上，目前對於CTLA-4的研究結果還停留在物理作用的階段。不過，即使機制目前十分模糊，並不影響臨床上抗CTLA-4藥物對於喚起免疫反應，治療腫瘤發生中的正面效果。不論是分子信號還是純物理作用，只要是具有臨床治療的意義，這一類藥物就會得到廣泛的重視。（生物谷bioon.com）

 

本文系生物谷原創編譯整理。歡迎轉載！轉載請註明來源並附原文連結。謝謝！

 

 

 

PMC:

 

PMID:

 

Confusing signals: Recent progress in CTLA-4 biology

 

Lucy S.K. Walkeremail, David M. Sansom

 

Highlights

 

oCell extrinsic and cell intrinsic mechanisms of action of CTLA-4 are unclear.

 

oData suggest that the extracellular domain of CTLA4 elicits regulatory function.

 

oThe function of CTLA-4 tail may lie in regulating localization rather than signaling.

 

oMembrane levels of CTLA-4 directly impact access of CD28 to shared ligands.

 

The mechanism of action of cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) remains surprisingly unclear. Regulatory T (Treg) cells can use CTLA-4 to elicit suppression; however, CTLA-4 also operates in conventional T cells, reputedly by triggering inhibitory signals. Recently, interactions mediated via the CTLA-4 cytoplasmic domain have been shown to preferentially affect Treg cells, yet other evidence suggests that the extracellular domain of CTLA-4 is sufficient to elicit suppression. Here, we discuss these paradoxical findings in the context of CTLA-4-mediated ligand regulation. We propose that the function of CTLA-4 cytoplasmic domain is not to transmit inhibitory signals but to precisely control the turnover, cellular location, and membrane delivery of CTLA-4 to facilitate its central function: regulating the access of CD28 to their shared ligands.

 

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