細胞凋亡調節的分子機制與抗癌先導物的篩選項目獲獎

2021-01-09 中國科學院

    由動物所陳佺研究員主持的「細胞凋亡調節的分子機制與抗癌先導物的篩選」中科院創新方向性項目的研究目標包括：深入研究細胞凋亡與能量代謝的網絡調節機理，闡明線粒體解偶聯蛋白UCP2在調控細胞凋亡和能量代謝中的關鍵作用；研究Bcl-2家族蛋白成員的相互作用，以及其與線粒體大分子離子通道的重要成員VDAC的相互作用，以期進一步揭示細胞凋亡的調控模式；分析篩選出的天然小分子化合物誘導細胞凋亡的作用機制和分子靶點，為創新藥物的研發提供源頭創新性研究；分析線粒體DNA突變與癌症發生的相關性。

    到目前為至，該項目發表論文12篇，其中影響因子大於5的3篇，另有5～6篇論文正在整理中，擬投寄高影響因子雜誌。已申請的專利三項。項目已取得的主要進展包括：深入分析砷酸鹽誘導細胞凋亡的分子機制，發現線粒體膜蛋白VDAC可能是砷酸鹽誘導細胞凋亡的重要靶點之一；發現砷酸鹽通過影響Bax構象變化來激活細胞凋亡，文章發表在癌症領域重要雜誌Oncogene上；利用Bid BH3短肽與Bcl2相互作用的原理，進行藥物的高通量篩選，獲得天然小分子的Bcl2抑制劑，發現該化合物誘導不依賴Bax/Bak凋亡新途徑；建立了UCP-2 高表達細胞株，並有RNAi抑制UCP2基因表達，發現UCP2能誘導肝癌細胞衰老；首次在分子水平上揭示了Bcl-2家族蛋白的平衡決定細胞凋亡的作用靶點為VDAC，文章得到國際同行的普遍關注，很多國外實驗室紛紛索要實驗材料；首次確定了VDAC與Bcl-2家族蛋白作用的保守位點，確定了膜蛋白VDAC的水溶性重組蛋白的純化方法，為進一步的三維結構的解析奠定了堅實基礎；首次確定了Mcl-1在TRAIL誘導的細胞凋亡中的功能，闡明了caspase-3切割Mcl-1的位點，以及產生的Mcl-1-C具有促進細胞凋亡功能的具體機制，從而在分子水平上首次發現了抑制細胞凋亡的Bcl-2家族蛋白介導死亡受體和線粒體凋亡信號轉導的crosstalk機制。

    據悉，該項目在中期評估驗收中，獲得專家的一致好評，建議進一步深入研究，並給予研究組增加經費11萬元的獎勵。

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