2016年1月29日 訊 /生物谷BIOON/ --CD8陽性的T細胞在激活之後發生克隆增殖（clonal expansion）可以對病毒感染細胞或腫瘤細胞進行清除。CD8+T細胞的激活受到DC（樹突狀細胞）的嚴格調控，然而，DC在傳遞激活信號之前自身也需要成熟化：抗原呈遞能力增強，CD40等輔助因子表達量上升。能夠誘導DC成熟的刺激包括模式受體-配體信號以及炎性因子等。另外，DC通常需要CD4+ T細胞輔助才能夠獲得完全激活CD8+ T細胞的能力。這一過程被稱為"T 細胞輔助（T cell help）"，需要CD4+ T細胞與DC細胞表面的CD40的結合來實現。
然而，CD4+T 細胞並非在所有CD8+ T細胞激活的過程中都必不可少。例如，淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）感染過程中，CD8+ T細胞的激活就不依賴於CD4+ T細胞的輔助。在另外一些情況下，比如單純性皰疹病毒（HSV）感染或者牛痘病毒（vaccinia virus），CD8+ T細胞的激活則需要CD4+ T細胞的輔助。
之前的研究發現CD4+T細胞的依賴性與I型幹擾素的釋放強度也有聯繫。研究顯示，通過提高IFN-a/b的刺激強度，能夠降低CD8+ T細胞激活時對CD4+ T細胞的依賴程度。另外，如果人為地阻斷IFN的釋放，能夠提高LCMV感染過程中CD8+ T細胞激活對CD4+ T細胞的幫助。這些現象使得研究者們猜測CD4+細胞的刺激與炎性因子的刺激能夠相互取代，共同調節CD8+T細胞的激活。然而，這方面還沒有直接證據。
前人的研究證明，CD4+ T細胞對DC的刺激能夠上調DC分泌IL-12，IL-15以及IFN-a/b的水平。針對上述的實驗結果，來自墨爾本大學微生物與免疫系的Sammy Bedoui希望對這一現象背後的機製做系統的研究。
首先，他們向野生型與MNC-II缺陷型小鼠皮下接種了HSV。7天之後，他們檢測了小鼠體內HSV特異性CD8+ T細胞的增殖水平。結果顯示，相比於野生型，突變體小鼠體內針對HSV抗原特異性CD8+ T細胞的水平明顯較低。由於MHC-II的缺陷實際上影響了CD4+ T細胞的激活。這一結果說明在HSV感染過程中CD8+ T細胞的激活依賴於CD4+T細胞的輔助。
之後，作者猜測CD4+ T細胞是否影響了DC的成熟與激活。之後，他們對野生型小鼠進行皮下接種HSV試驗。兩天以後，研究者們檢測了小鼠體內的DC的成熟情況。流式結果顯示，接種後小鼠淋巴結內的DC 表面的MHC-II以及CD40表達量上升，體外的T細胞增殖實驗也證明了這部分MHC-IIhigh的DC確實具有激活HSV特異性CD8+ T細胞的能力。然而，之後作者利用CD4抗體將CD4+T細胞清除，發現CD4+T細胞的缺失並不會影響DC成熟的比例。這一結果表明CD4+ 並不會影響DC的激活。
由於之前的研究將重點放在了IL-12,IL-15,以及IFN-a/b三類細胞因子上，作者也希望了解CD4+T細胞的刺激能否改變這三類細胞因子在DC中的表達量。首先，作者通過比較野生型與三類細胞因子受體缺失突變體小鼠在HSV感染後CD8+ T細胞的激活程度，結果表明IL-15以及IFN-a/b的分泌對於CD8+T細胞的激活具有重要作用。之後，作者利用輻照+骨髓重建的方法比較了對照組與DC特異性IL-15缺失突變體產生CD8+T細胞的能力，結果表明，DC分泌的IL-15對於CD8+ T細胞的激活十分重要。接下來，作者又證明了在HSV感染過程中，DC需要接受IFN-a/b的刺激獲得完全的激活能力，而激活後的DC又能分泌大量IL-15。
那麼這與CD4+T細胞又有神馬關係呢？作者發現CD4+T細胞對DC的刺激能夠提高其IL-15的表達量。而如果人為地提高IL-15的表達水平，DC對CD4+T細胞額依賴性就會下降，直到完全獨立。
以上結果表明CD4+T細胞與天然炎性因子的刺激共同輔助DC完成了CD8+ T細胞的激活。（生物谷Bioon.com）
PMC:
PMID:
T Cell Help Amplifies Innate Signals in CD8+ DCs for Optimal CD8+ T Cell Priming
Marie Greyer, Paul G. Whitney, Angus T. Stock, Gayle M. Davey, Christina Tebartz, Annabell Bachem, Justine D. Mintern, Richard A. Strugnell, Stephen J. Turner, Thomas Gebhardt, Meredith O'Keeffe, William R. Heath, Sammy Bedoui
DCs often require stimulation from CD4+ T cells to propagate CD8+ T cell responses, but precisely
how T cell help optimizes the priming capacity of DCs and why this appears to differ between varying types of CD8+ T cell immunity remains unclear. We show that CD8+ T cell priming upon HSV-1 skin infection depended on DCs receiving stimulation from both IFN-a/b and CD4+ T cells to provide IL-15. This was not an additive effect but resulted from CD4+ T cells amplifying DC production of IL-15 in response to IFN-a/b. We also observed that increased innate stimulation reversed the helper dependence of CD8+ T cell priming and that the innate stimulus, rather than the CD4+ T cells themselves, determined how ''help''' was integrated into the priming response by DCs. These findings identify T cell help as a flexiblemeans to amplify varying suboptimal innate signals in DCs.