EB病毒(Epstein-Barr Virus, EBV)蛋白EBNA1是EBV能夠轉化人體細胞並導致癌症的關鍵因子。在一項新的研究中,來自美國威斯達研究所的研究人員發現了EBNA1的一種新的酶功能。這一發現為抑制EBNA1功能提供了新的適應症,並且為開發治療EBV相關癌症的療法開闢了新的途徑。相關研究結果於2021年1月21日在線發表在Cell期刊上,論文標題為「Cell-cycle-dependent EBNA1-DNA crosslinking promotes replication termination at oriP and viral episome maintenance」。
EBV在B淋巴細胞中建立終生的、潛伏的感染,可促使不同癌症類型的發展,包括伯基特淋巴瘤、鼻咽癌(NPC)和霍奇金淋巴瘤。EBNA1是這些癌症的一個有吸引力的靶點,這是因為它在所有EBV相關腫瘤中表達,在腫瘤發生過程中具有重要的活性,而且在人體內沒有類似的蛋白。
論文通訊作者、威斯達研究所基因表達與調控項目負責人Paul M. Lieberman博士說,「我們發現了EBNA1的一種酶活性,這是以前從未描述過的,儘管我們為描述這種蛋白的特性付出了巨大的研究努力。我們發現EBNA1具有在DNA複製末期讓單鏈DNA發生交聯並產生切口的隱性能力。這可能對其他具有類似隱性酶樣活性的病毒和細胞DNA結合蛋白有重要意義。」
Lieberman及其同事們還發現,EBNA1中的一個名為Y518的特定胺基酸對這一過程的發生,進而對病毒DNA在感染細胞中的持續存在至關重要。
他們構建出一種突變的EBNA1蛋白,在這種突變蛋白中,這個關鍵胺基酸被另一個胺基酸替換。他們發現這種突變體不能與DNA形成共價結合,也沒有進行單鏈DNA切割所需的內切酶活性。
在潛伏感染的細胞中,EBV基因組以環狀DNA分子或者說附加體(episome)的形式維持,與細胞的染色體一起由細胞中的酶進行複製。當細胞分裂時,兩個附加體基因組分配到兩個子細胞。
雖然人們知道EBNA1在宿主細胞的分裂過程中介導了附加體的複製和分配,但具體機制並不清楚。這項新研究闡明了這一過程,並描述了這種新發現的EBNA1酶活性是完成病毒基因組的複製和附加體形式的維持所必需的。
論文第一作者、Lieberman實驗室研究員Jayaraju Dheekollu博士說,「我們的研究結果表明,人們可以構建小分子來『捕獲』與DNA結合的蛋白,並可能像已知的拓撲異構酶抑制劑那樣阻止複製終止和附加體維持。這樣的抑制劑可能用於抑制EBV誘導的轉化,治療EBV相關惡性腫瘤。」
參考資料:
1.Jayaraju Dheekollu et al. Cell-cycle-dependent EBNA1-DNA crosslinking promotes replication termination at oriP and viral episome maintenance. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2020.12.022.
2.Scientists make pivotal discovery on mechanism of Epstein-Barr virus latent infection
https://phys.org/news/2021-01-scientists-pivotal-discovery-mechanism-epstein-barr.html