（健康時報記者 譚琪欣）11月19日，健康時報記者檢索Nature Biotechnology（國際頂尖學術期刊 Nature子刊）雜誌官網發現，11月16日發布的一項針對腺相關病毒（AAV）基因療法的研究，發現了可能會增加肝癌風險的基因組變化。研究報告表明，有必要開展進一步研究，以確定AAV是否會在極少數情況下促進了癌症。
值得注意的是諾華旗下Zolgensma是FDA批准的第一個也是唯一一個治療SMA（脊髓性肌肉萎縮）的基因療法，就是基於AAV載體的基因療法藥物。
AAV療法引爭議
該研究結果再一次引發關於基因療法的爭議。基因療法是業界最炙手可熱的創新治療平臺之一，目前，病毒載體是基因治療試驗最流行的遞送方法。其中，AAV基因治療載體因其安全性和有效性被廣泛地應用於多項基礎研究和臨床試驗中。
論文通訊作者、美國賓夕法尼亞大學丹尼斯·薩巴蒂諾(Denise Sabatino)和同事用10年時間研究了接受AAV基因療法的9條狗。通過AAV載體遞送的治療基因會合成一種叫作凝血因子VIII的蛋白。他們發現，這種治療能在整個研究期間改善狗的血友病症狀。他們還研究了AAV載體是否會將自己的基因組插入狗的基因組，並檢測到了與細胞生長和癌症相關的基因整合。這類事件中有一些似乎能引起細胞增殖，這可能會導致惡性腫瘤。論文作者認為，在這些狗中沒有發現肝癌跡象。但是，基因組變化或能引起人們的安全顧慮，為此，有必要對接受AAV載體治療的患者開展進一步研究和長期監測。
值得注意的是，諾華旗下Zolgensma就是基於AAV載體的基因療法藥物。根據諾華官網信息，Zolgensma是一種基於腺相關病毒載體的基因療法，適用於治療2歲以下脊髓性肌肉萎縮(SMA)、生存運動神經元1(SMN1)基因雙等位基因突變的兒童患者，該藥物可通過一次性靜脈注射（IV）持續表達SMN蛋白，阻止疾病進展。
Zolgensma的智慧財產權擁有者原為AveXis，2018年4月，製藥巨頭諾華宣布，以87億美元現金大手筆收購美國基因治療公司AveXis，一舉將Zolgensma納入麾下。
諾華相關藥物一路坎坷
自Zolgensma2019年5月獲FDA批准上市以來，諾華公司的發展可謂是一路坎坷。
一支標價高達210萬美元（折合人民幣為1448萬元），用於治療小兒脊髓性肌肉萎縮症（SMA），被稱為是史上最貴藥。根據美國知名處方藥比價網站GoodRx發布的2019年全球最昂貴藥物榜單，Zolgensma以210萬美元的定價位列第一。目前，日本已將其納入醫保，諾華預計日本每年將有25人使用，銷售額約為42億日元（約合人民幣2.76億元）。目前，該藥物尚未在中國上市。
「最近，聽到已經有治療藥物在美國獲批的消息，以為自己的孩子終於有救了。可當面對一支1448萬元的天價數字，我當時停頓了一下，只能想著就當它沒有研發出來吧」，一位患者家屬邢女士曾在接受健康時報記者採訪時表示，這是一筆這輩子都可能湊不出來的數字，想都不敢想。
Zolgensma獲批上市僅兩個月後，即2019年7月，美國FDA指控諾華操縱支持其最初申請的臨床前數據，FDA稱AveXis在6月底主動向披露「關於影響BLA中動物產品測試部分數據準確性的操縱問題」，並將此事件提交其刑事調查辦公室進行初步調查。如果發現是蓄意將虛假數據作為新藥申請的一部分提交，將追究刑事犯罪責任。
隨後，諾華發布聲明稱，其對Zolgensma的「安全性，質量和功效完全有信心」。
根據路透社報導，Zolgensma此前臨床試驗中發生了兩期入組患者死亡事件，其中1例為一名6個月大的嬰兒，不過，諾華曾就此事發布的聲明中稱，該病例死亡與接受Zolgensma治療無關。
根據美國FDA信息顯示，最終，美國FDA並未對諾華進行制裁，也未收回Zolgensma的上市資格，但這一爭議導致諾華公司解僱了團隊內部的5名頂級科學家，並動搖了其質量控制業務，與此同時，美國多家保險公司拒絕按照該藥物適應症覆蓋範圍，為2歲及以下的SMA患者提供相關的保險服務，轉而將年齡覆蓋範圍限定在6個月以下的嬰兒。
擴大新適應症面臨多次延遲
而諾華努力將Zolgensma的適應症範圍擴大到新生兒和幼年嬰兒之外的過程也面臨著多次延遲。
根據非營利性SMA基金會估計，全球目前大約有60000例SMA患者，而88%的SMA患者為II型或III型（較輕症狀），這並不會立即奪取他們的生命，只是會緩慢地剝奪他們行走或者生活的能力。因此，獲得除I型重症SMA患者（即在嬰兒期診斷出的SMA）之外的龐大市場對於Zolgensma的商業前景來說至關重要。
FDA最初於2019年10月停止了Zolgensma在美國的試驗，理由是關於該藥物的一項動物研究實驗引起了DRG單核細胞炎症反應，並不能完全保證人體試驗數據的安全性，目前該測試仍處於暫停狀態。
2020年9月，FDA表示，諾華必須進行一項新的臨床試驗，然後才能為其脊髓肌肉萎縮（SMA）基因療法Zolgensma的新適應症提交相關申請。
隨後，諾華發布聲明表示正在與FDA討論試驗的細節，並稱未來將對其SMA項目進行 "全面更新"。諾華曾計劃明年提交批准文件，但傑富瑞投資證券（Jefferies）分析師Peter Welford預測，諾華至少要到2023年才能夠提交關於Zolgensma新適應症的申請。
目前， Zolgensma在美國和日本僅被批准用於兩歲以下的患者，在歐洲則僅用於體重不超過21公斤的兒童。
對於腺相關病毒基因療法或會增加肝癌風險的最新研究，對於諾華以及患者用藥會有哪些影響，諾華將採取哪些應對措施？11月19日，健康時報記者多次致電諾華製藥，截止發稿日，尚未回復。