中國之聲 | 石遠凱教授:免疫治療破局罕見腺泡狀軟組織肉瘤,DCR達...

2020-11-29 醫脈通

中國之聲 | 石遠凱教授：免疫治療破局罕見腺泡狀軟組織肉瘤，DCR達86.5%！

2020-11-11 來源：醫脈通

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腺泡狀軟組織肉瘤(ASPS)是一種罕見且獨特的軟組織肉瘤（STS）亞型，治療手段有限。目前NCCN指南僅推薦兩種VEGFR TKI可用於ASPS。既往研究顯示，免疫治療在ASPS中有潛在的抗腫瘤活性。中國醫學科學院腫瘤醫院石遠凱教授團隊開展了首項多中心II期研究，旨在評估geptanolimab (GB226)在轉移性ASPS患者中的療效。研究結果近日發表在《Clinical Cancer Research》（IF：10.107）。


研究背景


腺泡狀軟組織肉瘤(ASPS)是一種罕見且獨特的軟組織肉瘤（STS）亞型，僅佔STS的0.5%~1.0%。STS佔所有惡性腫瘤的0.8%。2014年，中國約有39900例新發ASPS病例。治療方案通常以手術切除為主，而ASPS對蒽環類為基礎的化療並不敏感。


轉移性ASPS患者的中位總生存期（OS）僅為3年。由於ASPS為罕見疾病，大部分研究數據來自回顧性研究，治療方案很少。目前NCCN指南推薦兩種VEGFR TKI舒尼替尼和帕唑帕尼用於ASPS的治療。既往研究顯示，舒尼替尼的客觀緩解率（ORR）為40%~62.5%，中位無進展生存期（PFS）為13~19個月。帕唑帕尼的ORR為16.7%~27.6%，中位PFS為5.5~13.6個月。近期，一項II期研究顯示，另一種VEGFR TKI cediranib的ORR為19%，中位PFS為10.1個月。


免疫治療在ASPS患者中顯示出令人鼓舞的療效。在一項臨床研究中，4例患者接受免疫治療，有2例患者（既往2~4線治療失敗）達到部分緩解（PR），且緩解分別持續了8個月和12個月。另一項研究中，阿昔替尼+帕博利珠單抗治療11例ASPS患者的ORR達到54.5%，中位PFS為12.4個月。


geptanolimab (GB226)是一種完全人源化的PD-1抗體，中國醫學科學院腫瘤醫院石遠凱教授團隊開展了一項II期Gxplore-005研究，旨在評估geptanolimab在不可切除、復發或轉移性ASPS患者中的療效。


研究方法


Gxplore-005研究是一項多中心II期單臂研究，研究納入來自中國11個地區的18~75歲不可切除、復發或轉移性ASPS患者。主要入組標準為：ECOG評分為0或1，至少有一個可測量病灶，良好的血液學、腎臟和肝臟功能。入組時有足夠可獲取的組織標本，預期壽命超過3個月。主要排除標準包括需要免疫抑制治療或系統類固醇治療的患者、既往接受過免疫檢查點抑制劑治療、有臨床症狀的中樞神經系統(CNS)受累、HIV陽性、B型肝炎、C型肝炎等。入組患者每兩周接受geptanolimab（3mg/kg，靜脈注射），直至疾病進展或出現不可接受的毒性。主要研究終點為獨立評審委員會（IRC）評估的ORR。


研究結果


2018年9月6日至2019年3月6日期間，共納入37例患者，其中62.2%為經治患者。診斷為ASPA至接受首劑geptanolimab的中位時間為1.9年。31例接受了手術治療，其中77.4%患者接受了根治性外科手術，手術至接受geptanolimab治療的中位時間為15.2個月。37例患者中，51.4%患者既往接受過VEGFR TKI，32.4%患者既往接受過放療。入組時，94.6%患者已發展為轉移性疾病，18.9%患者為腦轉移。


圖1 試驗流程圖


2019年9月6日數據截止時，23例患者仍在接受治療，14例患者已停止治療。


中位隨訪時間為8個月，接受geptanolimab的中位劑量為17。確認的ORR為37.8%，疾病控制率（DCR）為86.5%（圖2A）。中位緩解持續時間（DOR）未達到，6個月DOR率為91.7%（圖2B）。中位PFS為6.9個月，3個月PFS率和6個月PFS率分別為70.3%和56.1%（圖3A），中位OS尚未成熟（圖3B）。


圖2 IRC評估的最佳靶病灶大小變化和治療持續時間


圖3 IRC評估的PFS和OS結果


安全性


86.5%的患者發生了治療相關不良事件（TRAE）。最常見的TRAE為皮疹（18.9%）、血清促甲狀腺激素增高（18.9%）、甲狀腺功能減退（16.2%）、白細胞減少（13.5%）、貧血（13.5%）、血膽紅素增加（13.5%）、嗜中性粒細胞計數減少（13.5%）、ALT升高（10.8%）、發燒（10.8%）、高尿酸血症（2.7%）。


生物標誌物分析


37例患者中，32.4%患者為PD-L1陽性（CPS≥1），29.7%患者腫瘤細胞PD-L1表達≥1%。CPS≥1（33.3%）和CPS＜1（40.0%）患者的緩解率無差別。37例患者中有29例患者的FFPE組織可進行MSI檢測，29例患者均為微衛星穩定（MSS）。27例患者檢測了腫瘤突變負荷（TMB）水平，TMB均＜1Mut/Mb。


研究者評估了基線淋巴細胞組成與治療有效率的相關性。結果發現，與應答者相比，非應答者的CD4+ T比例明顯較高（P=0.031）。此外，研究者評估了geptanolimab對T細胞亞群的影響，與基線時相比，6周首次評估時CD4+ T細胞計數明顯降低（P=0.021）。


研究結論


PD-1單抗可使轉移性ASPS患者獲得潛在的臨床獲益，尤其對於VEGFR TKI難治性患者。Gxplore-005是評估PD-1單抗用於不可切除、復發或轉移性ASPS患者的首項多中心II期研究。Geptanolimab在不可切除、復發或轉移性ASPS患者顯示出有臨床意義的抗腫瘤活性和較好的安全性。


參考文獻

Shi Y, Cai Q, Jiang Y, Huang G, Bi M, Wang B, Zhou Y, Wang G, Ying H, Tao Z, Shi C, Guo Q, Gao C. Activity and Safety of Geptanolimab (GB226) for Patients with Unresectable, Recurrent, or Metastatic Alveolar Soft Part Sarcoma: A Phase II, Single-arm Study. Clin Cancer Res. 2020 Oct 12. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2819. Epub ahead of print. PMID: 33046518.

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