酶是一種高效、特異性強、溫和、環保的催化劑。傳統生產和生物酶催化生產相比,通常來說流程更長、效率更低、極端反應條件帶來的設備折舊快、工人健康影響大。
以頭孢類抗生素為例,之前需13步化學合成,如今只要2步酶催化,且後者更環保更安全,成本以僅為前者一半。
頭孢菌素在化學合成及酶催化合成上的區別(圖源:探針資本)
全球酶製劑企業諾維信2017年度財務報告數據顯示,2017年全球酶製劑市場規模為303億丹麥克朗(約合45.84億美元)。2008-2017年全球酶製劑市場規模複合增長率為7.34%,按此增速計算,預計2019年全球酶制市場規模為52.82億美元。
圖片來源:《探針資本:生物酶行業研究2019》 數據來源:Industry Experts
從應用領域上看,食品飲料、生物燃料、洗滌劑是最主要的三類。儘管食品工業和洗滌工業加起來在細分市場中佔據接近一半的份額,但是這些領域中的酶應用相對成熟,市場需求趨近飽和。與此同時,醫藥、化工、環境治理行業對酶的應用起步較晚,有較大成長空間。
另外,以上的統計是根據市場已有的酶製劑而推演的市場數據,但其實尚有更多的潛在領域(如精細化工市場對特定酶的需求),可通過原創酶的發明而被開發為酶的運用場景。
現階段生物酶製劑在各領域發展階段 (圖片來源:藥渡)
結合此前施行的《中華人民共和國環境保護稅法》、《汙染防治法》,以及平安產險、中國石化分別頒布的《環境保護白皮書》,也都能看到我國的工業生產需要向綠色、安全進化。2016年國務院頒布《「三五」國家戰略性新興產業發展規劃》,更是提出發展微物基因組程、酶分機器、細胞廠等新技術,推動清潔物加式,「將生物經濟加速打造成為繼信息經濟後的重要新經濟形態,為健康中國、美麗中國建設提供新支撐」的口號。
需要注意的是,酶製劑行業低端市場議價能力較弱,產品重複度較高;高端市場中,企業多為客戶按需研發酶種,因而議價能力較高。國外市場中,發展比較靠前的企業有諾維信(Novozymes)、杜邦(Dupont)、Codexis等。國內的蔚藍生物、溢多利生物等企業也在進行探索。
「寧波酶賽物程有限公司」(以下簡稱:酶賽生物)也是36氪近期接觸到的,一家提供蛋白質工程與生物酶催化解決方案的企業。其已和多家全球藥企/化工企業合作關係。
其主要盈利模式為,在明確客戶的一個產業需求後,酶賽生物會研發相應的酶種,研發費用會與客戶共擔,但在產品進入市場後,會收取銷售的利潤分成。分成比例會和研發階段承擔的費用比例掛鈎。同時,酶賽生物也有單純的研發和產品銷售服務。
酶賽生物董事長黃勇開(Bong Yong Koy)向36氪表示,之前中國工業對於酶的認識比較淺,酶催化在製藥、精細化工、材料等領域鮮有應用。即使有企業意識到生物酶催化的優勢,也苦於難以找到合適的酶種。
在看到這一市場空白和痛點之後,黃勇開即決定來到中國創業,即創立一家專注於酶定向進化的企業,主要面向國內的製藥、食品、精細化工、材料、等行業。
簡單介紹下「酶定向進化」技術。酶的定向進化是通過模擬自然選擇的過程,使蛋白質或核酸按照目標方向進化,最終得到符合生產要求的酶。該技術的創始人之一Frances Arnold,於2018年10月獲得了諾貝爾化學獎。
酶定向進化操作流程:1.把隨機突變(mutation)導入到需被改變的酶的基因(DNA)中;2.這些基因被插入到細菌中。細菌以此為模板,生產被隨機突變的酶(enzymes);3.通過檢測(test)這些改變後的酶,那些對目標化學反應表現出最高催化效率的酶被挑選出來,不好的酶則被捨棄(discarded);4.把新的隨機突變導入到被挑選出來的酶的基因中。這個循環再次開始。
(圖片來源:諾貝爾獎官網)
酶賽生物通過自主研發,構建了自己的定向進化平臺BioEngine,能「從無到有」的創造非自然界已存的酶種。其工作流程為:
在明確生產需求後,分析化學結構的需要,平臺再根據已知的蛋白功能及計算機推薦而構建特定的基礎酶庫。基礎酶庫創建好後,研究人員即挑選位點進行基因突變及重組,再通過高通量篩選,得到性能相對優異的酶種後再次進行基因突變與重組,往復循環直至得到滿足產業化水平的最優酶。其中有案例中的最優酶經過進化,實現了40個殘基突變。
酶定向進化平臺BioEngine工作流程(圖源:酶賽生物)
平臺能支持6個酶種的同時進化。由於從算法、軟體、硬體、工藝各角度均從定向進化的角度設計,該平臺構建的酶工程比傳統的蛋白質工程周期縮短50%。正常1年,快則半年,慢則一年半兩年,即可實現一個酶種「從無到有」的創造。
另外,酶賽生物還自建2900平米的研發中心以及1400平米的發酵車間,試生產階段則交給合作工廠,從而構建出產業化酶法平臺。再結合BioEngine平臺,使得公司能為客戶提供酶種研發到產業化的全套解決方案。
黃勇開向36氪指出,專利方面,現能公開的是:酶賽已獲得1項專利的授權,6項專利正在申報,還有4項PCT申請以及2個系統軟體著作權。
營收方面,酶賽生物主要通過研發服務、產品運營、貿易產品三大板塊獲得收入。明年開始,第一批客戶的產品推向市場後,產品運營收將快速增長,成為未來收和利潤增長的重點。
此外,酶賽還成立4家全資子公司:酶賽德國公司、酶賽新加坡公司、寧波比爾曼醫藥科技有限公司、寧海藍帥生物工程有限公司,來滿足公司海外市場開拓、對外銷售以及生產製造的需求。
核心團隊方面:
董事長黃勇開,新加坡國立大學藥物化學博士出身,曾任Codexis 新加坡研發中總管、默沙東(新加坡)副總監、新加坡國立學教學指導,帶領團隊開發默克、諾華等巨頭的近百餘個酶法項目,申請國際專利14項。總裁呂震林,曾任寧波麥迪遜醫藥科技有限公司總經理 ,具有多年的中間體與藥物的生產、銷售與貿易的經驗。執行副總裁Thomas Daussmann,德國凱澤斯勞滕大學微生物博士出身,曾任Codexis美國公司執官、新加坡研發中副總裁兼總經理, Jülich Fine Chemicals總經理(2005年公司被Codexis 收購,遂加後者管理團隊);更早曾任JuelichEnzyme Products 研發總監。研發副總裁陳海濱,新加坡國立大學化工與分子生物工程博士出身,原Codexis新加坡研發中科學家,曾任諾和諾德級研究員。此前,酶賽生物還於2017年獲得達晨創投和東方富海的A輪融資。目前酶賽生物正在進一步升級技術平臺,及開拓市場。
全球角度看,美國公司Codexis 算是該領域的「領頭羊」,憑藉CodeEvolver技術平臺研發、生產高度優化的蛋白質,滿足食品工業、生物製藥、精細化工等領域的需求。已與諾華、GSK、默沙東等藥企建立合作關係。公司2010年在納斯達克上市(NASDAQ:CDXS) ,2019年8月初日市值約10.2億美元。
那麼隨著產業需求的上升,中國本土是否會出現同類型的生物科技公司,值得觀察。