科學家揭示催化烯反應酶及其周環選擇性分子機制

2020-10-16 光明科普

本報訊(記者黃辛)中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室周佳海課題組和美國加州大學洛杉磯分校唐奕課題組、Kendall N. Houk課題組合作,首次表徵了自然界中催化Alder-ene反應(烯反應)的酶及其催化氧雜Diels-Alder(DA)反應的同源蛋白,解析了這兩類酶及其複合物的高解析度晶體結構,並通過定點突變實現了周環選擇性的逆轉,闡明了兩類酶如何利用幾乎相同的活性位點實現周環選擇性的精準控制。日前,該研究成果發表於《自然》。

周環反應是指具有環狀過渡態的協同反應,這類反應在天然產物合成中常常被應用於高效構建多個碳碳鍵,而且具有較好的立體選擇性和區位選擇性。自2011年首次鑑定出能夠催化DA反應的周環酶SpnF後,科學家先後從多種天然產物的生物合成途徑中鑑定出了不同的新型周環反應酶。

唐奕課題組在這項研究中以多功能周環酶LepI為基礎,從真菌天然產物生物合成途徑中鑑定出6個具有很高序列相似度的O-甲基轉移酶蛋白:PdxI、AdxI、ModxI、EpiI、UpiI及HpiI,同時發現並驗證PdxI、AdxI、ModxI催化烯反應,而EpiI、UpiI、HpiI催化氧雜DA反應。

周佳海課題組解析了烯反應酶PdxI以及氧雜DA反應酶HpiI的apo晶體結構,同時也得到了這兩個酶與底物類似物以及產物的共晶結構。

在此基礎上,Houk課題組通過DFT理論計算、分子對接以及動力學模擬,揭示了PdxI/AdxI/ModxI、EpiI/UpiI/HpiI這兩組同源性的周環酶因進化上的細微分歧導致了不同周環選擇性的分子機制。

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