【計算】JACS:過渡結構鍵長預測分叉周環反應選擇性

2021-01-20 X-MOL資訊

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近年來，對於分叉反應（ambimodal / bifurcating reactions）的研究越發多見報導。這一類反應從反應物出發經過同一個分叉過渡態得到多個產物，由此帶來了反應選擇性的新起源。在有機環加成領域，義大利帕維亞大學的Caramella教授於2002年提出首個分叉反應，即環戊二烯二聚。如圖1a所示，此反應的endo過渡結構存在C2對稱性，因此每個環戊二烯分子在環加成過程中既可以作為雙烯體，又可作為親雙烯體。兩種對應的二聚化產物實為同一分子，但可通過同位素標記區分。它們可以通過圖1b的Cope重排過渡結構連接。有趣的是，R. B. Woodward與Tom Katz早在1959年的經典文章 The Mechanism of the Diels-Alder Reaction 中就預見到了C2對稱性的存在。他們推測環戊二烯二聚反應很可能是首先從環加成過渡態轉變成Cope過渡態，之後再經歷對稱性破缺得到二聚化產物。這種特殊的機理被命名為「兩步協同」（Two-stage mechanism）。

圖1. （a）環戊二烯二聚的環加成過渡結構。（b）Cope重排反應的過渡結構。


隨著研究的不斷深入，越來越多的反應被發現存在分叉現象。這些反應遍布有機合成、生物合成、有機催化、有機金屬催化、酶催化等多個領域。X-MOL曾多次對此領域的研究進行報導，包括Yi Tang 與K. N. Houk在Nature上報導的LepI 酶催化的DA/雜DA反應（點擊閱讀詳細），Houk在PNAS上報導的SpnF酶-催化的[4+2]/[6+4]反應（點擊閱讀詳細），以及Peng Liu 與Curran在JACS上報導的Borirane合成（點擊閱讀詳細）等等。


理解此類分叉反應的核心是產物比例的預測。分叉反應的選擇性是在分子反應的動態過程中被決定的，主要包括分子在飛秒尺度的運動和碰撞。過渡態理論在此種情況下並不適用，而分子動態學軌線模擬（從頭算動力學）是解決此類問題的黃金方案。但是動態學軌線方法計算量極大，因此如何能夠在不藉助軌線計算的情況下定量化的預測分叉產物比例是學界長期存在的問題。近期，楊中悅、董曉斐、K. N. Houk與其他合作者總結了15個分叉周環反應，並建立了分叉產物比例與過渡結構的定量化模型。雖然之前德克薩斯A&M大學的Dan Singleton提出了過渡結構可以影響分叉產物比例的定性假設，但是定量模型卻一直沒有建立。 


團隊選取的15種反應都是分叉周環反應，包括[4+2]/[2+4]、[4+2]/[6+4]、[6+4]/[4+6]、[4+2]/[2+2]加成以及[3,3]-sigmatropic重排反應。反應包含一個通向兩種產物的過渡態。這些過渡態結構中有一根必成鍵鍵1和兩根分別通向產物A和產物B的鍵2與鍵 3。兩種產物的比例由分子動力學模擬計算獲得。通過對鍵3和鍵2的鍵長差與產物A的百分比作線性擬合，他們發現儘管研究這15種反應所用的動力學模擬計算方法不同，產物A的百分比仍然與鍵長差有著良好的線性關係，線性擬合的R2值為0.91。圖2顯示，過渡態中較短的鍵通往反應的主要產物，這表明分叉反應的選擇性與過渡態結構的部分成鍵程度有關。Dan Singleton在研究雙烯與環戊二烯酮反應（點3-6）時將這一趨勢定性描述為「靜態因子」（static factor），並在對烯酮和烯醛的環加成反應（點2）研究中將動量分布描述為「動態因子」（dynamic factor）。這幾個反應的結果能夠與其他反應一起擬合到一張圖裡。


根據鮑林的鍵級理論，成鍵強度可由鍵級表示（式（1））。n0和r0分別代表參考鍵級和參考鍵長，nx和rx分別代表成鍵鍵級和鍵長。由式（1）可推導出公式（2），兩根動態競爭的鍵鍵長差與鍵級比值對數的關係。Houk團隊假設產物比例B/A與鍵級的λ次冪成正比（式（3）），並根據（2）和（3）推導出（4）——產物比例的對數與鍵長差成正比。圖3為產物比例對數與鍵長差的散點圖線性擬合。圖中結果表明式（4）合理地與數據相關。較強的部分成鍵通往主要產物。當兩根鍵的鍵長差大於0.40 Å時，主要產物比例大於98%。這種情況時，反應只生成一種產物，正如非分叉反應過渡態一樣。當兩根通向不同產物的鍵種類不同時，比如C-O鍵與C-H鍵，鍵級的作用十分重要。

圖2. 產物比例的對數ln(B:A)與鍵長差Bond3-Bond2的線性相關


圖2的線性關係可應用於估測反應最初的產物比例。Houk團隊用環戊二烯與α-酮-β，γ-不飽和膦酸酯的反應進行了測試。此反應的實驗研究表明當沒有路易斯酸催化時，Diels–Alder（DA）產物是主要產物，而在路易斯酸催化的條件下，雜Diels–Alder（HDA）產物是主要產物。圖3是Houk課題組用B3LYP/6-31G(d)方法計算得到的過渡態。當沒有路易斯酸時，過渡態中DA產物的鍵長比HAD產物鍵長短0.19 Å，而當有路易斯酸催化時，DA產物鍵長比HDA產物鍵長長0.37 Å。這一結果顯示了路易斯酸催化影響主要產物的定性趨勢。通過應用圖2的模型，Houk團隊對產物的比例進行了估測，並與軌線模擬的結果對比，二者數值十分接近。此外，Houk團隊指出，這一線性關係建立在有限的分叉反應結果之上，對於同時包含成鍵和斷鍵的反應以及在不同介質中的反應，過渡態結構與產物比例的關係可能會有新的變化。

圖3. 環戊二烯與α-酮-β,γ-不飽和膦酸酯反應在無路易斯算催化與有路易斯酸催化時的過渡態結構


這一模型首次建立了分叉反應過渡態鍵長與產物比例的定量關係，對理解過渡態結構如何影響反應分叉選擇性具有重要意義。模型為預測分叉反應的存在與產物比例提供了基礎，同時揭示了分叉反應的本質特性， 為今後理解溶劑效應與酶效應提供重要參照。該研究的共同第一作者為加州大學洛杉磯分校的楊中悅和董曉斐。餘沛源博士在分叉環加成領域的研究（JACS, 2015, 137, 13518; JACS, 2017, 139, 8251）也對本文的構思提供了重要的支撐。本文的摘要圖由劉芳博士及其團隊設計。


該論文作者為：Zhongyue Yang, Xiaofei Dong, Yanmin Yu, Peiyuan Yu , Yingzi Li, Cooper Jamieson, K. N. Houk

原文（掃描或長按二維碼，識別後直達原文頁面）：

Relationships between Product Ratios in Ambimodal Pericyclic Reactions and Bond Lengths in Transition Structures

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 3061–3067, DOI: 10.1021/jacs.7b13562


作者簡介


楊中悅，本科畢業於南開大學化學院伯苓班，並於同年進入加州大學洛杉磯分校師從K. N. Houk 教授。博士期間發展了環境微擾過渡態採樣方案用以凝聚相準經典軌線模擬，並應用該方案理解許多溶液相與酶促反應過程。現為麻省理工大學Heather Kulik組博士後。


董曉斐，本科畢業於南開大學化學學院，現為加州大學洛杉磯分校K. N. Houk 教授組博士生。主要從事烯烴複分解立體選擇性和有機小分子催化的計算研究。


餘沛源，本科畢業於新加坡南洋理工大學，2017年在加州大學洛杉磯分校取得博士學位（K. N. Houk 教授課題組），期間主要從事高階環加成及生物合成中的環加成反應的機理研究，現為勞倫斯伯克利國家實驗室博士後。


劉芳，本科畢業於南開大學，2014年取得UCLA博士學位（K. N. Houk），現為南京大學化學化工學院梁勇課題組博士後。博士及博士後期間進行了環加成反應的理論研究，以及其在生物正交反應領域的應用。DesignOne 是面向科研的平面設計工作室，為科研工作者提供平面設計圖稿，涉及文章書籍插畫和封面設計、海報、演示文稿以及網頁設計等。



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