原創 Cindy 醫學界風溼與腎病頻道
AAV治療難在哪裡，聽專家怎麼說~
2020年11月28日，第十五屆全國風溼免疫病診治新進展研修班在北京以線上/線下相結合的方式舉行，會議邀請了國際、國內知名的風溼免疫病專家為大家帶來了一場豐富的學術饕餮盛宴！關於ANCA相關性血管炎診治難點，會議邀請了北京大學人民醫院風溼免疫科葉華教授進行釋義，讓我們跟著教授再度走近這個難治的疾病。
01
ANCA相關性血管炎（AAV），發病的決定因素是什麼？
抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性血管炎（AAV）是指與ANCA密切相關的原發性壞死性小血管炎，其臨床表現多樣，可累及多系統。2012年第二屆Chapel Hill共識會議（CHCC）中將AAV分為顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽腫性血管炎（EGPA）。
AAV的類型因地域、人種存在差異，亞裔以MPA為主，肺腎受累最為常見，白種人以GPA為主。在發病機制方面，首先AAV與遺傳因素存在關聯。一項發表於The New England Journal of Medicine上的研究[1]中對2267名AAV患者和6868名健康人進行全基因關聯研究。結果顯示抗蛋白酶3（PR3）抗體與HLA-DP、SERPINA1、PRTN3基因存在顯著關聯，抗髓過氧化物酶（MPO）抗體與HLA-DQ基因存在顯著關聯。其次補體激活，尤其是補體替代途徑（cAP）激活，C5a的生成已被證實是AAV發病中的決定因素[2]。
圖1 血管炎分類及受累範圍[3]
圖2 血管炎定義CHCC 2012
圖3 AAV發病機制
葉華教授在會議中指出診斷時應該排除藥物相關性AAV，丙基硫氧嘧啶（PTU)、肼苯達嗪、米諾環素、摻雜左旋咪唑的古柯鹼、別嘌醇、苯妥英、普魯卡因醯胺、利福平等都可誘發ANCA。在葉華教授團隊早期做的一項臨床研究及國際部分臨床研究中均發現藥物相關性AAV。葉華教授團隊發現服用PTU患者中20%ANCA陽性，其中約1/5出現AAV症狀。90%均為pANCA陽性，常見靶抗原為MPO和乳鐵蛋白（LF）。患者停用PTU後，預後較好，免疫抑制劑使用時間較短[4]。
圖4 藥物相關性AAV
02
ANCA陽性，就是得了血管炎嗎？
ANCA是以中性粒細胞和單核細胞中的初級顆粒為靶抗原的自身抗體，其靶抗原包括PR3、MPO、彈力蛋白酶（HLE）等。但是要提醒大家注意的是臨床上不是見到ANCA即是AAV，臨床上一大部分ANCA陽性的病人中大約只有15%為AAV，在感染、炎性腸病、腫瘤、其他結締組織病中也可出現ANCA陽性。
AAV的臨床表現多樣，腎臟損害可見血尿、蛋白尿，肺損害可見咳嗽、咳痰、咯血甚至呼吸困難等，此外還可有眼耳鼻喉、神經、關節等其餘系統受累出現鞍鼻畸形、肢端壞疽等表現。葉華教授總結到AAV的臨床表現中很少累及血液系統，且ANA一般陰性，補體不低，最容易累及SKLEN，即"Skin、Kindey、Lung、ENT、Nerve"。另外，病理活檢在診斷中具有重要意義，活檢部位有皮膚、腎臟、肺等，典型表現有纖維素樣壞死、肉芽腫形成、炎性細胞浸潤等。
圖5 ANCA靶抗原
圖6 AAV相關臨床表現小結
03
治療AAV，這3個問題很關鍵！
葉華教授回顧了歐洲藥物管理局（EMA）關於AAV的診斷流程，滿足美國風溼病學會（ACR）標準診斷為EGPA者將不再考慮其他類型，隨後分步驗證是否滿足GPA、MPA、PAN。在AAV病情活動性判斷上，目前使用最廣泛的為伯明罕系統性血管炎評分（BVAS），包括9個方面，評估近4周情況，最高分為63分，15分以上為活動。
隨後葉華教授強調了AAV在治療中的幾個關鍵問題：
1
誘導緩解中經典方案之外的其他藥物選擇
從2003年至今的關於AAV治療的重要臨床試驗中，我們得到的經驗：有無腎臟受累的輕症AAV可以用甲氨蝶呤（MTX）誘導緩解，依那西普對GPA治療無效。2007年對重症AAV患者使用激素衝擊加血漿置換，可觀察到3個月時候脫離透析率增加。同樣關於血漿置換，今年最新發表的一篇研究表明血漿置換7次，隨訪7年的死亡率和終末期腎臟病（ESRD）率無區別。
2010年研究者納入197例患者，分為"利妥昔單抗（RTX）375mg/m2×4周"和"環磷醯胺（CTX ）2mg/kg/d×3-6個月後序貫硫唑嘌呤（AZA）2mg/kg/d至18個月"2組，197例患者激素平均在5.5月時停用，研究結果顯示6個月時完全緩解率兩組相當，RTX組為64%，CTX組為54%。
2019年發表在ARD上的一項研究中觀察了使用嗎替麥考酚酯（MMF）誘導治療AAV，其結論為MMF誘導緩解效果不遜於CTX，但後續觀察MMF組（33%）復發多於CTX組（19%）。另一項關於RTX聯合CTX方案治療AAV的研究中表明6個月緩解率達94%，5年復發率為15%，優於標準方案30%。
在維持治療中，研究表明可以用AZA代替CTX維持緩解，在選擇用藥上，優選AZA，次選MTX。AZA維持治療24個月與48個月復發率存在明顯差異，24個月復發率明顯升高，這提示臨床上應注意AAV的治療應該是長期的，維持治療應該4年以上。2019年EULAR中一項研究表明RTX標準方案後每4個月1gRTX共5次後，復發率明顯低於AZA 2mg/kg/d，這對後續我們制定AAV的治療方案具有重要提示。
2
預防感染
激素20mg以上建議預防卡氏肺孢子菌肺炎（PCP）。
3
復發預測因素
在複方相關因素方面，PR3-ANCA陽性、肺部疾病、上呼吸道疾病復發風險高，腎功能不全者復發風險低，靜脈CTX較口服CTX復發風險高，複方新諾明有助於減少復發。
圖7 EMA關於AAV的診斷流程
圖8 AAV治療的重要臨床試驗
04
AAV治療新武器值得期待
葉華教授分享了C5a抑制劑治療AAV，2017年的一項臨床研究中，87名患者在接受標準治療CTX/RTX被分為3組，分別為使用60mg激素組、20mg激素+C5a受體選擇性抑制劑Avacopan組及Avacopan組。結果表明12周的有效率分別是70%、86.4%和81%。今年關於此項研究的III期臨床研究結果也是類似，提示抑制C5a受體可以有效地代替大劑量糖皮質激素，隨著藥物的研發推進，這將是未來治療AAV的新武器。
圖9 AAV治療最新進展
參考文獻：
[1]Lyons PA, Rayner TF, Trivedi S, Holle JU, et al. Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis.N Engl J Med.2012 Jul 19;367(3):214-23.
[2]Brilland B, Garnier AS, Chevailler A, et al. Complement alternative pathway in ANCA-associated vasculitis: Two decades from bench to bedside. Autoimmun Rev. 2020 Jan;19(1):102424.
[3]Jennette JC. Overview of the 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference nomenclature of vasculitides. Clin Exp Nephrol. 2013 Oct;17(5):603-606.
[4]葉華,高瑩,郭曉蕙,趙明輝.丙基硫氧嘧啶誘發的抗中性粒細胞胞質抗體陽性甲狀腺功能亢進患者的臨床研究[J].中華醫學雜誌,2005(47):3323-3327.
本文首發丨醫學界風溼與腎病頻道
本文作者丨Cindy
本文審核 | 陳新鵬 副主任醫師
責任編輯丨風禾 卡帶
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原標題：《ANCA陽性≠血管炎！這3個治療「妙招」太關鍵了》
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