血管炎怎麼治？一文讀懂！
血管炎是一組病因眾多的疾病，包括自身免疫性疾病、感染和藥物。藥物性血管炎（drug induced vasculitis, DIV）是指排除其他類型的血管炎後，確定特定藥物（包括毒素）為致病因素的任何血管炎症。DIV一般累計小血管，治療策略和預後與原發性血管炎差異很大。
01
DIV概述
皮膚血管炎是DIV的最常見表現，約佔藥物性皮膚不良反應的10%-20%。少數長期接受藥物治療的患者發生全身性藥物誘導症候群，受累器官包括肺、腎、中樞神經系統和肝。
DIV最常見的症狀是關節痛、肌痛和皮疹，但通常不發展為明顯的關節炎或肌炎。多數情況下停用致病藥物後可完全恢復，僅存在器官受累的患者需要使用激素和/或免疫抑制治療，用藥時間短於原發性ANCA相關血管炎，一般無需維持治療。
02
誘發血管炎的藥物
最常報導DIV的藥物是丙硫氧嘧啶（抗甲狀腺藥），可能與使用廣泛有關。其它與血管炎發生相關的藥物有肼苯噠嗪、抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)藥物、柳氮磺吡啶、D-青黴胺和米諾環素；然而大多數證據僅限於病例報告。
隨著生物製劑的臨床應用增加，越來越多的證據表明其毒性，包括DIV。抗TNF-α藥物阿達木單抗、英夫利昔單抗和依那西普等被用於治療類風溼性關節炎和其他慢性炎症性疾病，長期給藥可使約10%的患者出現自身抗體，包括抗核抗體(ANA)、抗dsDNA和抗心磷脂抗體，呈劑量依賴關係。
表1：能誘發血管炎的藥物匯總
抗生素
頭孢噻肟
米諾環素
抗甲狀腺藥物
苄基硫氧嘧啶
卡比馬唑
他巴唑
丙硫氧嘧啶
抗腫瘤壞死因子-α製劑
阿達木單抗
依那西普
英夫利西單抗
精神活性藥物
氯氮平
硫利達嗪
其他藥物
別嘌醇
D-青黴胺
肼屈嗪
左旋咪唑
苯妥英鈉
柳氮磺吡啶
03
發病機制
各種藥物產生的典型臨床表現以及相似的自身免疫特徵表明DIV的共同機制——形成複合物，刺激抗體形成，然後驅動免疫反應。
根據假說，經過髓氧化氫酶（MPO）活化的中性粒細胞從其顆粒中釋放，使致病藥物轉變為細胞毒性產物；然後藥物及其代謝產物對T細胞具有免疫原性，進而激活B細胞產生ANCA。
致病藥物及其代謝物可能在中性粒細胞內蓄積，與MPO結合併改變其構型，隨後的分子間決定簇將自身免疫應答擴散至其他自身抗原，並使中性粒細胞蛋白（彈性蛋白酶、乳鐵蛋白和核抗原等）具有免疫原性。
柳氮磺吡啶等可誘導中性粒細胞凋亡，中性粒細胞凋亡與ANCA抗原易位到細胞表面有關，然後誘導ANCA的產生，而ANCA又能夠結合膜結合抗原，通過交聯PR3或MPO和Fcγ受體引起自延續的組成性激活。
04
實驗室和病理學檢查
儘管DIV沒有特異性的病理或檢驗標誌物，但特發性血管炎患者通常只對一種中性粒細胞抗原產生抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA），但DIV患者通常對兩種以上抗原產生ANCA，這一特徵可用於區分兩種不同的疾病。因此，如果血管炎患者血清中出現多特異性ANCA，應懷疑與藥物有關。
抗核抗體(ANA)、組蛋白或B2糖蛋白-1抗體等多種ANCA特異性同時存在強烈提示DIV。有助於區分DIV和特發性血管炎的血清學檢查見表2。
表2：藥物性血管炎與特發性系統性紅斑狼瘡和ANCA相關性血管炎的實驗室指標差異
DIV
SLE
AAV
抗組蛋白抗體
可見
罕見
無
抗dsDNA抗體
罕見
常見
無
ANCA
常見（多個抗原特異性）
罕見
常見（單個抗原特異性）
抗磷脂抗體
常見
常見
罕見
免疫複合物
罕見
常見
無
雖然藥物性血管炎患者的急性期反應物如血沉(ESR)或C反應蛋白(CRP)通常升高，但對診斷的靈敏度和特異度均較低。檢測ANCA可能提示DIV，建議對所有懷疑DIV的患者使用聯合IIF和ELISA進行ANCA檢測。儘管檢測ANCA能為藥物性血管炎的診斷提供線索，但僅有血清學陽性不是停用致病藥物的充分理由，因為實際上只有一小部分ANCA陽性的患者發生有症狀的血管炎。
為明確診斷和排除其他疾病，通常需要組織活檢，標本來源包括皮損部位、腎和肺活檢。
05
DIV的治療
尚無治療藥物性血管炎的標準方法（總結見表3）。由於原發性和藥物性血管炎的發病機制不同，原發性ANCA相關血管炎治療的基石，包括誘導緩解以及皮質類固醇和環磷醯胺聯合維持治療可能不適用於DIV。
治療應基於對患者的個體化評估，對器官受累患者的治療應取決於臨床表現和組織病理學改變的嚴重程度。
DIV發生時，首先應停藥。對於嚴重和活動性器官受累的患者，強化免疫抑制治療可改善器官功能，防止進展為嚴重、不可逆的疾病。潑尼松在前4-8周以1 mg/kg/天的劑量給藥，隨後在6-12個月內逐漸減量。若出現呼吸衰竭、肺泡出血和腎衰竭，治療應包括環磷醯胺和高劑量皮質類固醇。可考慮靜脈注射甲潑尼龍，劑量為1000 mg/d，持續3天。
06
DIV的預後
無嚴重器官受累時，停用致病藥物後大多數症狀通常在1-4周內消退，但長期隨訪期間，一些患者存在持續的實驗室檢查異常（血清肌酐升高、蛋白尿）。如果存在壞死性新月體性腎小球腎炎，則患者發生慢性腎衰的風險較高。
表3：DIV患者的治療策略
致病藥物的管理
停藥
避免再次給藥
考慮避免使用相似的藥物類別
個體化治療
非特異性症狀
僅停用治病藥物
器官受累
激素和（或）免疫抑制劑
重度器官受累（如壞死性GN、局灶節段性壞死性GN、瀰漫性肺泡出血）
甲潑尼龍衝擊治療，隨後聯合使用激素和免疫抑制藥物
大面積肺出血
血漿置換
藥物性血管炎患者的特別注意事項
免疫抑制治療療程較短
可能無需長期維持治療
監測血清ANCA
關注向慢性血管炎發展的趨勢
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本文首發：醫學界風溼與腎病頻道
本文作者：藍鯨曉虎
本文審核：陳新鵬 副主任醫師
【來源：醫學界風溼免疫頻道】
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