電信號對於心肌細胞，神經元和內分泌細胞的生理功能至關重要，是機體正常生理功能活動的重要調控媒介，那麼是否可以利用電信號直接人為調控細胞的生理功能，包括特定基因的表達和釋放，一直是學術界探究的方向。近日，瑞士蘇黎世聯邦理工大學
Martin Fussenegger團隊、華東師範大學
葉海峰團隊、西湖大學
解明岐等合作在
Science 雜誌上發表了題為：Electrogenetic cellular insulin release for real-time glycemic control in type 1 diabetic mice 的研究論文。研究團隊
利用合成生物學方法工程化改造人胰島β細胞，並利用定製的生物微電子設備實現對胰島素合成和釋放的精準調控。該研究所展示的
電遺傳學調控工具，是繼光、磁、無線電波、超聲等基因調控系統之後，又一項極具應用前景的遠程調控細胞功能的工具。這也是生命科學界首次實現，直接以電信號為媒介遠程精準調控哺乳動物細胞基因表達和釋放的功能。在本研究中，團隊成員根據細胞可通過電壓依賴性離子通道來實現對電刺激作出反應的原理，對候選的3種「L型」電壓門控鈣通道（CaV1.2、CaV1.342A 和 CaV1.342）進行篩查，並最終選取CaV1.2與向內整流的鉀離子通道（Kir2.1）的組合（前期實驗證明Kir2.1的共表達可以有效降低報告基因本底表達洩漏，並提高電刺激依賴性）。在以HEK-293T為底層細胞的共轉染體系中，成功實現電刺激可調控Ca2+依賴的NFAT信號通路報告基因表達，而且報告基因的表達量受施加電壓、脈衝長度和刺激持續時間所控制
（圖 1）。圖1 電信號調控哺乳動物細胞基因轉錄表達的設計示意圖同時研究人員在轉錄水平上證明了電調控基因表達的可能性，然後利用已篩選的CaV1.2與 Kir2.1組合，以胰腺β細胞係為底盤細胞進行工程化，得到對葡萄糖敏感性缺陷同時具有囊泡胰島素分泌功能的單克隆胰腺β細胞系（Electroβ細胞）。實驗證明Electroβ細胞可使胰島素積聚在囊泡中，依賴於電刺激引發的膜去極化從細胞內儲存小泡中快速釋放胰島素，同時不響應葡萄糖濃度的變化。並且刺激開始的10分鐘內即可達到分泌高峰，實現電調控胰島素快速釋放的目標
（圖 2）。圖2 定製化Electroβ細胞的設計示意圖研究人員通過將Electroβ細胞包裹在可以皮下植入的電刺激裝置中
（圖3）。結果表明在1型糖尿病小鼠模型的治療應用中，該體系可以重複使用數周。利用無線供電元件誘發電刺激，主動調節Electroβ細胞中所儲備胰島素的分泌，並且在數分鐘內即可抵消血糖濃度的波動。圖3 電調控胰島素釋放的電子藥丸設計示意圖
此外該團隊的研究成果中多次提及新型電子藥物的概念，其實有關電子藥品的概念研究報告，早在20世紀初就已出現。但是，電子藥物的概念僅限於將既定藥物存儲在特殊載體單元中，並控制其有序釋放，以達到治療疾病的效果。例如，用於糖尿病治療的胰島素泵電子自動化設備，可以定期監測患者的血糖並定量釋放胰島素。然而，胰島素等蛋白類藥物都存在易變性、難儲存、量有限等問題，所以極大地限制了這種電子藥物的長期使用。近年來，活細胞藥物工廠和智能微電子設備的結合已經逐漸發展起來。2017年華東師範大學醫學合成生物學研究中心
葉海峰課題組首次報導了通過智慧型手機超遠程控制移植體內的電子藥物膠囊表達釋放胰島素用於控制血糖穩態（Shao et al., Science Translational Medicine, 2017）。在本研究中所開發的利用電信號直接控制定製化細胞的胰島素釋放，進而控制血糖濃度，該策略有望為針對個人定製化的先進的精密醫療保健創造更多新的可能。
https://science.sciencemag.org/content/368/6494/993
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