2020年7月2日，國際學術期刊Mucosal Immunology在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所邱菊和秦駿課題組合作的題為「Brg1 restrains the pro-inflammatory properties of intestinal ILC3s and modulates intestinal inflammation」的最新研究成果。
3型天然淋巴細胞（group 3 innate lymphoid cells，ILC3s）作為固有免疫系統中的一個細胞類群，廣泛分布於腸道黏膜固有層中，在腸道炎症過程中發揮重要的調控作用。天然淋巴細胞在分化早期以及待激活狀態下即實現了關鍵基因轉錄調控區域的染色質開放，這使其相比於功能相似的輔助性T細胞能夠更為快速地做出免疫應答。然而ILC3s如何通過染色質重組複合體實現對其細胞分化及功能進行調控尚未得到深入研究。
由Smarca4基因編碼的Brg1蛋白，作為SWI/SNF染色質重組複合體中唯一兩個含有ATP酶活性結構域的蛋白之一，在多種免疫細胞分化和功能中扮演重要角色。本研究首次通過Rorc-cre對ILC3s細胞中的Smarca4基因進行特異性敲除，以系統性地探究Brg1相關的SWI/SNF染色質重組複合體對ILC3s細胞的調控作用。研究發現Brg1缺失的ILC3s細胞存在NKp46+ILC3s細胞的明顯減少，並且隨著小鼠年齡增長過度增殖以致在腸道中大量積累，並在Rag1-/-背景下引起小鼠成年時期大腸自發炎症，表現為腹瀉、脫肛和便血等症狀，病理特徵為腸道大量中性粒細胞浸潤和膿腫形成。進一步實驗證實：Brg1一方面在NKp46-ILC3s細胞中易化T-bet的表達（NKp46+ILC3s細胞分化的關鍵轉錄因子），從而促進其向NKp46+ILC3s細胞分化；另一方面Brg1在多種細胞因子刺激下抑制GM-CSF表達，上述現象在骨髓嵌合體小鼠體系中得到了內因性論證。GM-CSF體內抗體中和實驗有效緩解了Rag1-/-背景下敲除組小鼠的腸道炎症，證明GM-CSF失去Brg1約束展現的致炎性功能是導致小鼠大腸自發炎症的主要原因。最後，研究人員通過ATAC-seq和ChIP-qPCR實驗證明Brg1直接結合於T-bet和GM-CSF編碼基因Tbx21和Csf2的轉錄調控區域，通過改變染色質結構和組蛋白修飾分別促進Tbx21和抑制Csf2基因的轉錄。
綜上所述，該研究發現了NKp46+ILC3s細胞分化早期階段Brg1相關的SWI/SNF染色質重組複合體在染色質結構為基因表達做出的準備工作，為ILC3s細胞亞型分化調控的相關研究提供了重要線索。此外，Brg1在表觀遺傳學水平上實現對ILC3s細胞增殖和致炎性功能的約束作用，其所在信號通路可能作為靶點實現對ILC3s有效幹預，從而為炎症性腸病等疑難疾病的治療提供新的方法，該信號通路仍有待於進一步研究。
該研究由上海交通大學醫學院博士研究生齊心一在邱菊研究員和秦駿研究員的指導下完成，並在中科院生物化學與細胞生物學研究所孫麗明研究員、中科院生物物理研究所柴謙研究員、美國Albany醫學院Yang Qi、德國海德堡大學Cui Guoliang、中科院上海營養與健康研究所生物信息技術平臺冀顏等的協助下共同完成。該研究得到了科技部、國家自然科學基金委、上海市科委、中國科學院先導項目的共同資助，以及上海交通大學醫學院博士創新基金項目的支持。該研究在上海營養與健康研究所公共技術平臺以及動物平臺的支持下完成。（科技處）
圖. Brg1促進NKp46+ILC3s的分化，並通過抑制ILC3表達GM-CSF從而抑制腸道炎症。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41385-020-0317-3