致力幹細胞與外泌體領域的基礎與轉化醫學研究——生物谷王越教授...

王越教授現任第二軍醫大學組織胚胎學教研室主任，是轉化醫學中心外泌體轉化研究平臺負責人，主要從事幹細胞與外泌體領域的基礎與轉化醫學研究工作。近5年帶領團隊在幹細胞的非編碼RNA調控機制、外泌體臨床轉化研究方面取得了大量成果，發現了以非編碼RNA miR-181、linc-RoR、snoRNA 7A為代表的一系列幹細胞自我更新調控分子，並闡明了幹細胞中的內源性microRNA海綿作用機制。

作為由生物谷主辦的「2017幹細胞網絡研討會第二期」的嘉賓，王教授將會在12月6日的研討會上給大家帶來精彩的演講。本次網絡研討會旨在通過專家講解研究時的思路和方法，給到與會者借鑑和助力。（參與研討會請點擊：http://xy.bioon.com/live/webinar_play_two/321.html）在網絡研討會前，生物谷小編有幸採訪到了王教授。

生物谷：王教授您好！很高興您能接受我們的採訪。據我們了解，近5年您作為第一或通訊作者在Cell子刊 Developmental Cell、Nature子刊 Nature Communication等雜誌發表了多篇高分有影響力的文章，特別是Dev Cell那篇文章他引次數已經250次以上。同時，您也是第二軍醫大學轉化醫學中心的幹細胞和外泌體轉化研究平臺負責人，對臨床轉化也有很好的研究經驗。您能否跟我們舉例介紹一下，一項基礎研究到臨床應用的轉化，需要做哪些工作？

王教授：我還是舉我自身的例子吧。我覺得能夠參與基礎-臨床轉化的工作與我自身的專業背景有較大的關係。因為我的學習背景包括了臨床醫學、遺傳學、發育生物學多個領域，所以在我博士畢業後開展科研工作之初，我就自我整合了自己的專業背景，選取了幹細胞轉化研究作為主要方向。所謂轉化，我們知道就是從臨床中來，到臨床中去。因為我的臨床背景，我和很多醫生之間常常有深入的學術交流，從他們的實踐中我很容易理解臨床問題在哪裡，特別是疾病治療的瓶頸問題，再結合這些問題去用基礎醫學的分子細胞觀點去理解，就很容易找到一些具有轉化研究意義的方向。例如，我們有一段時間和長海醫院的整形科經常交流，在這個過程中就了解到了皮膚創面癒合的時候經常出現瘢痕攣縮的問題，我們就考慮能不能用幹細胞治療，但是臨床醫生就提出來皮膚創面很特殊，他是一個很局限的部分，全身給予幹細胞顯然不太合適，如果皮下注射，就要多點注射，幹細胞能否比較均勻地擴散到整個創面？這也是一個問題。特別是皮膚創面不是一個危重的難治性疾病，採用幹細胞移植治療的話倫理上很難接受。我們就結合我們的研究經驗，想到了幹細胞外泌體，安全性更好，也有可能通過緩釋水凝膠的形式覆蓋創面。最終這個工作在臨床前動物實驗取得了不錯的結果，也申請了相關的專利準備進行轉化。習主席告訴我們不忘初心，其實醫學研究的初心就應該是解決臨床問題，也就是聚焦轉化。這裡的關鍵就在於最初的課題設計是不是緊貼臨床需求，應用的形式是否具有臨床可行性，只要做到這些，研究的結果自然就具有轉化的價值。從這點來說，在轉化研究裡機制什麼的並不重要，而是用基礎的知識積累來設計好的可以轉化的產品，貼合臨床實踐才是最重要的。這是我個人的一點觀點，不一定完全準確，我也還在探索之中。

生物谷：我們知道幹細胞是一種多潛能細胞，可以分化成多種功能細胞，在醫學界被稱為「萬用細胞」，那幹細胞來源的外泌體，是不是也有特別之處？請給我們簡單介紹一下。

王教授：幹細胞外泌體相比其他細胞的外泌體有沒有特別之處，我們還不能輕易的論斷，但是就目前很多的證據來看，幹細胞外泌體具有其他細胞外泌體所不具有的某些作用，也有獨特的分子表達譜。比如我們自己的一項研究，就發現幹細胞外泌體可以促進皮膚瘢痕的癒合，而且其中有獨特的一類microRNA存在。但是我認為，要搞清楚幹細胞外泌體的特別之處，特別是能不能用於臨床治療，我們至少還需要幾個方面的基礎性數據，比如幹細胞外泌體的表面分子標記物和分選的特殊標記是什麼，幹細胞內容物有什麼特點，特別是幹細胞在不同刺激或者不同誘導條件下的外泌體有何變化規律。這些數據對於認識幹細胞外泌體是比較必要的，其實國家現在的重大研發計劃已經列出這個方向的指南，我們相信會有大量的研究數據不斷產生來揭示幹細胞外泌體的特別之處。

但是目前來看，幹細胞外泌體作為治療產品的確具有幹細胞製劑不具有的某些特性，例如體外環境下的穩定性，這點特性具有很大的應用價值。我們知道幹細胞生產環節目前最大的問題還是在質量標準和質量控制。外泌體相比活細胞而言，成分比較確定，易於質量控制；而幹細胞產品在運輸和保存環節上更是有很多問題，外泌體就相對而言運輸和保存簡單的多。這是一些比較明顯的差異，還有體內安全性、靶向性等等在理論上也存在差異，值得我們再去研究驗證。

生物谷：在國內，基礎研究與臨床之間的轉化效率並不高，您覺得造成這種狀況的主要問題在哪裡？怎麼做才能提高這個轉化效率？

王教授：這個問題我覺得對我而言太大了，我只能說一點，就是基礎和臨床的合作其實需要更多實質性的推進，基礎科學家需要從臨床專家那裡獲取真正有臨床需求和前瞻性的方向，然後用基礎的手段找到可行的解決方案，這個可行還是要臨床專家認可才行。這才能明確一個轉化研究的方向。但是，也僅僅是方向而已，即使研究非常順利，要真正實現轉化還需要的是對市場、對用戶、對資本、對政策的精準把握，更需要解決規模化生成、規範化生成、報批手續等等全鏈條的問題，這不是科學家可以獨立完成的事情，是整個社會的共同努力才能實現的。所以我覺得轉化一定需要一個團隊，而且是一個理念一致、科學分工、相互信任的團隊才能完成，最好還是臨床專家主導理念，基礎專家提供技術，資本和市場專家提供支撐的充分協作的團隊，才能真正提高轉化效率。同樣，作為一個沒有成功轉化過什麼產品的青年人，我也只是談談自己的粗淺認識，僅僅表達個人觀點。

生物谷：在致力於幹細胞與外泌體領域的基礎與轉化醫學研究的道路上，您有哪些故事或心路歷程可以和我們分享一下嗎？

王教授：我其實還是這個領域的一個學生，所以我就給同學們講講我這個小白的成長故事吧。我是2011年博士畢業開始幹細胞研究的，那時候我們剛剛建立人的胚胎幹細胞的培養技術，我就結合我的遺傳學背景，想做一下microRNA的研究。那時國內經費也比較緊張，我們沒有做任何篩選工作，就借鑑了Nature上報導的關於小鼠胚胎幹細胞CARM1的工作，研究了microRNA調控人胚胎幹細胞CARM1的機制。但是microRNA研究那幾年是日新月異，這項工作做了1年多，結果很快就失去了新意，不得已發表在Plos One上。但是我們很快就關心起另一個問題，microRNA到底受到誰的調控呢？2011年底我們就關注到了lncRNA的ceRNA機制，我就設想這種機制是不是在幹細胞中有它的意義，於是我找到了另外一篇Nature Genetic上報導的一條lncRNA，LincRoR，當時的文章僅僅報導了它可以促進重編程，但是沒有說它的功能。我結合我的遺傳學背景分析，發現這條lncRNA簡直是為ceRNA而設立的，表達量高，又有mRNA樣的穩定結構，於是我首先通過我們課題組本來就很有優勢的FISH技術進行了lncRNA的胞內定位研究，又通過文獻的啟發，利用MS2BP質粒設計了一個工作系統來研究lncRNA和microRNA 的相互作用，從而建立了一套ceRNA的標準化研究模式，所以這篇文章後來引用很高，目前有250次以上。這篇文章也是我們實驗室比較有代表性的工作，後來我們延續性的工作也發表在Nature Communications上。我覺得一個研究組最初的起步是最難的，所以我想把這個過程和同學們分享一下，其實起步過程關鍵是抓住學術熱點的敏感性，以及通過多年學習的厚積薄發提出獨特的自己的觀點。有了第一部分的代表性工作，慢慢有了學術知名度，相信後面的路也就容易的多了。我現在依然在起步階段，所以也是和大家共勉吧，非編碼RNA領域還是一個對年輕人很nice的領域，未知的部分很多，只要有新的想法和研究方法，我相信都會有很好的收穫，祝願對這個領域感興趣的同學們都能從這裡起步，實現自己的學術夢想。

「2017幹細胞網絡研討會第二期」將於12月6日14：00準時與大家在行雲學院見面，請點擊連結http://xy.bioon.com/live/webinar_play_two/321.html進入研討會頁面點擊「我要報名」提前報名，直播開始前半小時，點擊「進入直播觀看」即可進入直播。（生物谷Bioon.com）