Cell:研究揭示金屬鈹如何導致致命的肺部疾病

2014年7月5日訊 /生物谷BIOON/--近日，National Jewish Health研究人員已經發現金屬鈹如何引發肺部的致命免疫反應。相關研究已經發表在Cell雜誌上，John Kappler博士和他同事的研究表明金屬鈹引發肺部疾病的情況下，一種免疫系統蛋白質HLA-DP2的分子口袋可以捕獲鈹離子並觸發肺部炎症反應。

研究結果第一次描述了一種介於經典形式的過敏性變態反應和自身免疫之間的免疫應答。研究表明機體免疫系統實際上並沒有「看到」鈹，Kappler.博士說：鈹改變其形狀，成為無害的一種肽，使T細胞無法識別他們作為外源入侵危險物質。

鈹是一種比較罕見的金屬，其有獨特的強度和亮度，它有各種工業用途。它可以引起疾病，當在鈹金屬環境下工作的人吸入顆粒卡在肺部，有可能導致肺部疾病。約85％因鈹導致慢性病的人中有免疫系統蛋白質HLA-DP2，HLA-DP2位於細胞表面上，攜帶保留從細胞內部來源的小的蛋白片段（肽）。

免疫系統的哨兵T細胞「撞到」HLA-DP2和其呈現的蛋白片段（肽），如果該蛋白片段是從人體自身蛋白衍生的，T細胞會忽略它；如果它是一個外源肽，例如來自細菌，病毒或其它病原體，T細胞發出警報後，觸發免疫應答。Kappler博士和他的同事們進行了一系列的非常詳細的基因，X-射線衍射，分子結合和靜電研究，以說明與HLA-DP2結合的一些肽如何創建一個獨特的分子口袋，捕捉鈉離子及單個鈹離子。

結合HLA-DP 2的肽來自機體自身組織，正常情況下無法引起免疫應答。隨著鈹-鈉牢牢卡在分子口袋，然而，這些肽具有一個非常輕微的形狀和電荷改變，使得T細胞識別為外來的和危險的物質。他們發起的免疫反應，導致肺部炎症和疤痕。這個響應類似於過敏性超敏反應，Kappler.博士表示：但是，這也類似於自體免疫反應，新發現的是免疫反應的一種新形式，此研究可能導致新的治療策略，以治療和預防此類肺疾病。（生物谷Bioon.com）

Structural Basis of Chronic Beryllium Disease: Linking Allergic Hypersensitivity and Autoimmunity

Gina M. Clayton, Yang Wang, Frances Crawford, Andrey Novikov, Brian T. Wimberly, Jeffrey S. Kieft, Michael T. Falta, Natalie A. Bowerman, Philippa Marrack, Andrew P. Fontenot, Shaodong Dai, John W. Kappler

T-cell-mediated hypersensitivity to metal cations is common in humans. How the T cell antigen receptor (TCR) recognizes these cations bound to a major histocompatibility complex (MHC) protein and self-peptide is unknown. Individuals carrying the MHCII allele, HLA-DP2, are at risk for chronic beryllium disease (CBD), a debilitating inflammatory lung condition caused by the reaction of CD4 T cells to inhaled beryllium. Here, we show that the T cell ligand is created when a Be2+ cation becomes buried in an HLA-DP2/peptide complex, where it is coordinated by both MHC and peptide acidic amino acids. Surprisingly, the TCR does not interact with the Be2+ itself, but rather with surface changes induced by the firmly bound Be2+ and an accompanying Na+ cation. Thus, CBD, by creating a new antigen by indirectly modifying the structure of preexisting self MHC-peptide complex, lies on the border between allergic hypersensitivity and autoimmunity.