傑斐遜對於探索密西西比河和太平洋之間地區的興趣可以追溯到半個世紀以前。他的父親曾供職於忠誠土地公司（Loyal Land Company），女王曾贈予這家公司位於阿巴拉契亞山脈以西80萬英畝的土地。1750年，這家公司的成員之一、夏洛茨維爾鎮的創建者託馬斯·沃克曾帶領一小隊人越過山脈去確定這一片土地的位置。他在旅程中穿越了坎伯蘭山口。
三年之後，託馬斯·傑斐遜十歲，他的老師詹姆斯·莫裡牧師計劃為忠誠公司探索更西部的土地。1756年1月，莫裡寫道：「一些人將被派去探索密蘇裡河，以確定這條河是否有通向太平洋的入海口；他們將沿河探索，如果能發現這樣的入海口，那麼關於他們所經區域、所行距離，以及哪些河道和湖泊可以航行等信息的詳細報告將被呈上。」託馬斯·沃克再次被選為這一探險的領導者，不過法國人和印第安人之間的戰爭使這一計劃流產了。戰後，這一計劃也沒能實現。
在獨立戰爭後的十年裡，美國人曾有過四次探索西部的計劃。傑斐遜開啟了其中的三次。在獨立戰爭結束後的三周裡，傑斐遜致信為美國政府贏得了舊西北部的喬治·羅傑斯·克拉克將軍，告訴他有一些英國資本家捐助了「一大筆錢，用於探索從密西西比河到加利福尼亞之間的地區。他們假裝這只是出於學術目的。我恐怕他們想要在這一地區殖民。我們中有些人已經在小範圍討論，打算探索這一地區……你有興趣領導探索隊嗎？」
克拉克將軍回覆說：「我也認為我們該這麼做。」但是，不是按照傑斐遜建議的那樣進行。克拉克提醒傑斐遜，如果按照他所提議的那樣派出一支大規模的探索隊，那將是錯誤的。「大規模的探索隊不會奏效。他們會驚動途經的印第安部族。三四個年輕人就可以勝任了，他們甚至可能以微不足道的開支就實現你的願望。」他認為這一行動將花費四五年的時間，同時遺憾地表示，個人的商業事務使得他無法參與這一行動。
這一次計劃，依然沒能實現。
兩年後的1785年，傑斐遜在巴黎，任駐法大使。他了解到路易十六正要派出一支由拉彼魯茲伯爵讓·弗朗索瓦·德·加洛率領的探險隊，前往西北太平洋沿岸。法國政府宣稱這次探險完全是出於科學考察的目的，但是傑斐遜當時就明白，拉彼魯茲要去探尋的，不只是西北航道。他在8月14日的信中寫道：「他們［法國人］宣稱，目的僅僅是增進我們的知識……他們裝上船的物資和其他的一些情形讓我覺得，他們還有別的計劃；或許是要在美洲西海岸殖民，或許是在西海岸建造一個或多個用於毛皮貿易的工廠。」他補充提到，真正的問題在於法國人是否已經斷絕了在北美建立殖民地的念頭。海軍將領約翰·保羅·瓊斯向傑斐遜匯報說法國人還沒有斷絕這一念頭，拉彼魯茲的探險就是為了給法國在西北部海岸的毛皮貿易和殖民探路。
次年，1786年的夏天，傑斐遜和約翰·萊迪亞德會面了。萊迪亞德曾經和庫克船長一同航海，因此是第一位踏上西北太平洋沿岸的美國人。萊迪亞德是一位天生的雲遊者，非常健談、強大而有活力。他自稱可以經由陸路從莫斯科前往西伯利亞最東部，通過一艘俄羅斯毛皮貿易船穿過白令海峽，然後步行穿越北美大陸，最終前往國會大廈宣布他對西部的報告——他說服了傑斐遜。萊迪亞德提議他可以帶兩條狗同行。傑斐遜表示支持。
萊迪亞德出發了。他成功抵達了西伯利亞，但是在西伯利亞，他被女皇葉卡捷琳娜二世逮捕，並被遣送回波蘭，這一荒唐的計劃就此終止。
此時，拉彼魯茲已經航行繞過了南美洲，並北上抵達西北太平洋沿岸，一路進行了細緻的觀察，考察了可以作為貿易據點的地區，準備啟程返回法國了。1788年1月，他在澳大利亞的植物學灣靠岸。而他離開植物學灣之後，就永久失去了聯絡。他的船隻殘骸於40年後，在新赫布裡底群島北部的一個小島被發現。
1790年，美國陸軍部部長亨利·諾克斯曾嘗試對密蘇裡河展開一次秘密勘察。在諾克斯看來，「一名有魄力的軍官搭配一名士官，兩人都要非常熟悉叢林生活，並且有能力描繪河流和地域，再配以四五名勇敢的印第安人，我認為這就是獲取所需信息的最好組合」。喬塞亞·哈馬將軍提名約翰·阿姆斯特朗中尉作為探險隊的領隊，但是他提醒諾克斯「這項行動看上去非常危險」。西北領地的總督阿瑟·聖克萊爾也一樣直率。他告訴諾克斯：「閣下，我認為在現階段這事兒完全不可行。」
阿姆斯特朗中尉作了嘗試，但是在抵達密西西比河的時候，他準備承認：「這件事說起來比做起來要容易。」諾克斯此前說過，僅憑袖珍羅盤、鉛筆和紙張就可以完成地圖的製作和發現物的記載，這表明他對問題的理解太淺顯了。抵達密西西比河以後，阿姆斯特朗開了一張清單，列舉出任何一支探險隊都必須配備的物品：首先就是可以在惡劣天氣下保護紙張的油布，另外還包括合適的書寫工具以及用於測量的科學工具。帳篷也是很有用的。他呈報了支出：「他自己和僕人，總計是美元」。他一直沒能抵達密西西比河的西岸。
1792年，關於如何探索西部這件事，傑斐遜又有了新想法。當年的5月11日，美國海軍上尉羅伯特·格雷駕駛「哥倫比亞號」駛入哥倫比亞河口。當月晚些時候，他遇見了喬治·溫哥華上尉，與之交流了信息，溫哥華上尉當時正在為英國政府探索太平洋沿岸。對於西部這一重要河流的探索，明確了其河口位於西經124度、北緯46度。根據詹姆斯·庫克在1780年的第三次航行的成果，傑斐遜對北美大陸的寬度有了粗略的概念；配以格雷和溫哥華的信息，傑斐遜對北美大陸寬度的認識就更準確了。這片大陸大概有3000英裡寬。
這一信息沒有讓傑斐遜氣餒，反而激勵了他。傑斐遜向美國哲學學會提議，籌措一筆經費，用以鼓勵探險者作一次前往太平洋的陸路探險。由喬治·華盛頓、羅伯特·莫裡斯和亞歷山大·漢密爾頓領頭，大筆的捐贈被投入這一經費，以確保其成功。華盛頓的許諾中也帶著相應的挑戰：「我非常樂意對這一［計劃］做出我微不足道的貢獻，並授權你將我作為可能募集到的可觀經費的監管者之一。」有了這些幫助，1793年1月23日，美國哲學學會已經可以向能夠前往太平洋並返回報告見聞的探險者提供1000鎊的經費。
傑斐遜撰寫了給米肖的指令，並和華盛頓一起覆核了這些指令。漢密爾頓和其他官員也參與了這一計劃，可以說這些指令反映了美國的獨立在《巴黎條約》中被認可的十年後、華盛頓政府第二任任期開始之時，國父們對於北美西部的動機、期待和希望。
這些指令標註的日期是1793年4月30日。傑斐遜寫道：第一目的是「在溫帶地區，找到從美國到太平洋之間最短、最便捷的交通路線」。鑑於這條路線基本可以確定就是密蘇裡河，「特此宣布這筆經費的根本目的之一，就是這條河應該納入考量並被探索（不可放棄）」。