密西西比河的名稱源自於美國北部的印第安阿爾貢金人，因為它支流眾多，美國人又尊稱為「老人河」或「偉大之河」， 與亞馬遜河、尼羅河、長江合稱世界四大長河，位於北美洲中南部，是北美洲最長的河流，水系全長6,270公裡，流域面積2,980,000。是北美大陸流域面積最廣的水系，兩岸多湖泊和沼澤。在印第安語中，「密西」意為「大」，「西比」意為「河」，「密西西比」即「大河」或「河流之父」的意思。
密西西比河，世界第四長河，也是北美洲流程最長、流域面積最廣、水量最大的河流。位於北美洲中南部。「密西西比」是英文的音譯，來源於印第安人阿耳岡昆族語言，「密西」和「西比分別是「大老」和「水」的意思，「密西西比」即「大河」或「老人河」。幹流發源於蘇必利爾湖以西，美國明尼蘇達州西北部海拔 501 米的、小小的艾塔斯卡湖，向南流經中部平原，注入墨西哥灣。
全長3950千米；若以發源於落基山脈東坡的最大支流密蘇裡河的源頭起算，長6262千米，名列世界第四。流域北起五大湖附近，南達墨西哥灣，東接阿巴拉契亞山脈，西至落基山脈，面積 322 萬平方千米，約佔北美洲面積的1／8。匯集了共約 250 多條支流。西岸支流比東岸多而長，形成巨大的不對稱樹枝狀水系。水量豐富，近河口處年平均流量達1.88萬立方米／秒。
密西西比河為北美洲河流之冠，與其主要支流加在一起按流域面積計為世界第三大水系(約310萬平方公裡〔120萬平方哩〕)。作為高度工業化國家的中央河流大動脈，已成為世界上最繁忙的商業水道之一。這條難以駕馭的河流流經北美大陸一些最肥沃的農田，現已完全由人類控制得當。流域包括美國31個州和加拿大的兩個省的全部或一部分。
密西西比河有兩個旁支——東面的俄亥俄河和西面的密蘇裡河。密西西比河的源頭在明尼蘇達州的艾塔斯卡湖(Lake Itasca)，最初只是一條細流蜿蜒向南。
如果將密蘇裡-傑佛遜(雷德羅克)水系的長度加在密蘇裡-密西西比匯流後的密西西比河上，則長度為5,971公裡(3,710哩)，居世界第4位。密西西比河主幹長3,780公裡，僅居世界第20位。密西西比河流量約為17,000立方公尺/秒(600,000立方呎/秒)，居世界第8位。