女媧補天—受損的成年腦神經環路可通過幹細胞進行修補以恢復功能

2021-01-09 BioArt生物藝術

責編 | 兮

神經元是大腦的基本功能單元，我們腦內有成百上千種不同類型的神經元，神經元之間形成複雜而精確的網絡連接（神經環路），是我們能夠感知世界，思考和行為的基礎。很多神經系統疾病，包括中風、腦外傷和神經退行性疾病（帕金森氏病和阿爾茲海默病等），都會導致腦內神經元的丟失和神經連接的破壞，進而產生嚴重的神經功能障礙，比如偏癱、運動遲緩、肌肉僵直、學習記憶能力受損等。

然而包括人在內的成年哺乳動物大腦神經再生能力十分有限，對於這些神經元丟失導致神經連接破壞和神經功能受損的疾病，臨床上缺乏有效治療措施。通過腦內移植幹細胞來源的神經細胞，替代腦內丟失的神經細胞的功能（幹細胞治療），是潛在的治療措施之一。

神經系統疾病幹細胞治療的關鍵是對受損神經環路的修復和功能重建，然而我們腦內神經元之間精確的網絡連接是在發育過程中逐漸形成的，其中涉及複雜的神經纖維生長導向的機制。在成年疾病腦環境中，移植的神經細胞是否能長出神經纖維，橋接「失聯」的上遊和下遊腦區，進而修復受損的神經環路仍不清楚。更重要的是，這種修復作用是移植細胞隨機整合的結果還是特異性的修復？其背後的機制和原則是什麼？這些都是神經系統疾病幹細胞治療領域亟待解決的關鍵問題。

2020年9月22日，Cell Stem Cell期刊在線發表了題為Human Stem Cell-Derived Neurons Repair Circuits and Restore Neural Function（人幹細胞來源的神經元修復環路重塑神經功能）的研究論文，該研究通過解析PD模型鼠腦內移植的人多巴胺能神經元重構的神經環路，發現移植幹細胞來源的多巴胺能神經元可以特異性修復成年腦內受損的黑質-紋狀體環路，改善PD模型動物的行為學障礙。

研究團隊成員一直致力於不同類型神經元的人源幹細胞神經分化技術，並在此基礎上建立了高效的人幹細胞分化中腦質多巴胺能神經細胞的方法。將分化得到的多巴胺能神經前體細胞移植到PD小鼠黑質部位,人神經纖維標記物hNCAM染色發現移植到黑質部位的人多巴胺神經細胞可長出神經纖維並延伸到紋狀體的背側和腹側（圖1A）。

團隊成員進一步通過基因編輯技術對人幹細胞進行了遺傳學標記，特異性示蹤幹細胞來源的人多巴胺能神經元及其神經纖維，同樣發現質腦區移植的人多巴胺能神經元長出大量神經纖維，並沿著內源質-紋狀體神經連接相似的路徑，特異性地生長並延伸到其內源靶區域-紋狀體，與紋狀體神經元形成神經連接，並且絕大部分神經纖維都投射到了紋狀體背側（圖1B）。

圖1：(A)人特異性神經纖維（hNCAM）染色結果顯示幹細胞來源中腦多巴胺能神經細胞移植到PD小鼠黑質，移植細胞的神經纖維大部分遠距離投射到紋狀體背側區（Cpu）。（B）移植投射能穀氨酸神經元至PD小鼠黑質部位後，穀氨酸能神經纖維主要投射到嗅球和皮層。(C)具有tdTomato遺傳學標記的人多巴胺能神經元神經纖維特異性的投射到紋狀體區域。

團隊成員進一步通過遺傳學技術和狂犬病毒介導的示蹤技術，追蹤了質移植的人多巴胺能神經元接受的上遊神經支配，發現移植的人多巴胺能神經元接受與內源質多巴胺能神經元相似的神經支配（圖2A）。對神經元電生理功能的研究發現，移植的人多巴胺能神經元表現出和內源小鼠質多巴胺能神經元相似的電生理特性，接受相似的神經遞質調控（圖2B）。這些結果說明PD模型小鼠腦內移植的人多巴胺能神經元特異性的修復和重建了受損的質-紋狀體神經連接，並且其結構和功能與內源神經連接高度一致。

圖2：（A）狂犬病毒示蹤結果顯示移植到PD小鼠紋狀體或黑質的多巴胺能神經元接受來自宿主不同腦區神經元的支配。（B）電生理記錄移植到PD小鼠紋狀體或黑質的多巴胺能神經元主要接受抑制性輸入。

團隊成員通過行為學檢測發現，細胞移植組小鼠運動功能障礙隨著移植時間延長逐漸得到改善，而通過化學遺傳學技術抑制移植神經細胞的活性，小鼠運動功能的改善就消失了，提示移植細胞重建的神經功能連接介導了模型小鼠行為學的恢復。

有趣的是，團隊成員在PD模型小鼠的質移植另外一種類型的神經細胞-人皮層穀氨酸能神經元，其神經纖維則主要投射到皮層和嗅球腦區，幾乎不投射到紋狀體，無法修復受損的黑質-紋狀體神經環路，模型動物的運動功能障礙也不能得到改善，說明成年腦內受損神經功能環路的修復依賴於移植細胞的類型（圖1B）。

帕金森氏病是以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩等為主要表現的全球第二大神經退行性疾病，其主要原因是大腦質腦區的多巴胺能神經元進行性丟失，導致質腦區至紋狀體腦區神經連接的破壞，最終導致病人運動功能的障礙。

該研究不僅證實了通過移植幹細胞來源的特定神經元可在結構和功能上修復成年損傷腦神經功能環路，並且提出了對於不同類型神經元丟失造成的神經系統疾病，需要有針對性的移植特定的神經細胞進行環路修復和治療。該研究為腦損傷和神經退行性疾病的幹細胞治療和臨床轉化提供了重要的理論依據和治療原則。

據悉，該研究主要由中國科學院腦科學與智能卓越創新中心（神經科學研究所）、上海腦科學與類腦研究中心陳躍軍研究組，復旦大學附屬兒科醫院周文浩/熊曼研究組，美國威斯康星大學張素春研究組合作完成，陳躍軍研究員是該研究的通訊作者。復旦大學附屬兒科醫院熊曼博士與美國威斯康辛大學陶冶錚博士是該項工作的共同第一作者，中國科學院腦科學與智能卓越創新中心高琴琴博士，馮斑碩士和嚴唯博士等在病毒示蹤、電生理記錄等方面做出了重要貢獻。

製版人：琪醬

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