你更怕疼、更容易抑鬱、對新冠更易感...可能是因為尼安德特人的基因

古遺傳學研究顯示，現代人的身高、發色甚至新冠抵抗力都可能與尼安德特基因相關。這群遠古人類到底給我們留下了哪些「祖傳DNA」？

撰文/記者 丁林 編輯 丁林

新媒體編輯/陳炫之

尼安德特人？

這個詞你可能沒有聽說過，可能一知半解，但你不應該將他們定義為一群「陌生人」，因為你的每個細胞所保存的「祖傳DNA」中，他們很可能「亦有貢獻」。

「冰河時代」的邂逅

1856年，尼安德特人的遺蹟被首次發現於德國北部的尼安德河谷，這一發現比達爾文出版《物種起源》還早上三年。通過骨骼可以判斷，尼安德特人額頭窄小，四肢壯實。

▲二十世紀初的報刊對尼安德特人的描繪（來源於網絡）

但當年的自然博物學家對於古人類還缺乏足夠的認識，因此分析這種看起來「原始」的物種時，就草率地默認它是現代智人的祖先或近親，是又一個「不適者不生存」的典型。有學者還鄭重將其命名為「愚人」（Homo stupidus）。

因此，早期的尼安德特人肖像繪畫，也是那個年代常見的粗魯愚笨猿人形象。人們做夢也想不到，這些面目可憎的低配版遠古大猩猩會與現代智人發展出任何的親密關係。

隨著基因測序技術的發展，科學家逐漸讀出了一段骨骼所不能訴說的往事。

距今約35萬年前，尼安德特人和丹尼索瓦人的共同祖先走出了非洲，踏上了歐亞大陸這片廣闊的世界。

在距今6萬~7萬年前，部分現代人的遠祖經過類似的路線，也走上了同一片新大陸。這些智人祖先在距今5萬~5.5萬年前時，在中東地區遇上了已在那裡安居樂業30萬年的尼安德特人，並從他們那裡獲得了一些DNA。數千年後，一些尼安德特人與智人的後代到達東亞地區，又和生活在那裡的丹尼索瓦人擦出了浪漫的火花……

▲DNA序列並不是所有的遺傳信息。去年9月，來自西班牙和以色列的研究團隊根據丹尼索瓦人古DNA上的甲基化修飾，重構了丹尼索瓦人可能的骨骼結構（來源：《細胞》）

科學家分析基因測序數據時發現，如今的東亞族裔基因組中尼安德特人基因的比例最高，其次是歐洲人。由於尼安德特人是與「走出非洲」的智人進行遺傳交流，因此一直以來科學家認為非洲族裔的現代人體內，應該不含有尼安德特基因。

但今年1月發表於《細胞》的一項更細緻的分析表明，部分尼安德特人與早期智人的後代曾經遷徙回非洲，並與那裡的早期智人有過混合——非洲裔現代人的基因組中，也有0.3%來自尼安德特人。

距今大約4萬年前，尼安德特人由於目前未知的原因從地球上滅絕了，但他們永遠活在……我們的基因中。

基因測序揭曉被遺忘的歷史

10年前，在首批尼安德特人基因的粗糙測序結果公布之後，一些眼疾手快的研究者就發現了智人和尼安德特人共享部分基因這一事實。

▲智人走出非洲時，尼安德特等「土著」已在歐亞大陸紮根多年（來源：phys.org）

美國華盛頓大學的一個科學團隊馬上著手探索上述結果所暗示的可能性：尼安德特人與早期智人有過種間交配和基因的交流。當時，哈佛醫學院的科學團隊也在對同樣的想法進行驗證。兩個科研團隊經過商議，決定同步發表各自的論文，但發表之前不去了解對方研究的細節，以免自己的研究變得不夠客觀。

最終，華盛頓大學的科學家將結果提交至《科學》，哈佛醫學院的團隊則將成果提交給《自然》。兩份期刊最終在2014年1月底同步發表了這兩項獨立研究。

兩個研究團隊採用了不同統計學方案，從當代人的基因組中「挖掘」出可能源於尼安德特人的DNA片段。論文發表後，這兩組研究者將實驗結果進行了比對，發現說的是同一個故事，才鬆了一口氣——兩個獨立研究算是給種間聯姻理論板上釘釘了。

上述問題塵埃落定後，研究者開始聚焦下一個話題：數萬年前的基因交流給現代人類帶來什麼改變？它們只是幾段遠古風流韻事的紀念品，還是扭轉了人類進化的軌道？

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尼安德特基因對顏值的影響

尼安德特基因帶來的最「明顯」的變化，是現代歐亞人的膚色。研究者發現，攜帶尼安德特人BNC2基因的現代歐洲人通常皮膚較白，且在日照下不易曬黑，但更容易曬傷。

（圖片來源於網絡）

BNC2隻是影響膚色的基因之一。2017年，馬克斯·普朗克研究所開展的一項分析顯示，留在現代人體內的尼安德特基因中，有50%左右與發色或膚色有關聯（當然，關聯性不等同於實際的影響）。

智人從非洲向高緯度地區遷徙時，更淺的膚色能夠適應減少的日照，增加體內生產的維生素D水平。尼安德特人貢獻的基因，或許幫助加速了智人膚色變淺的過程。

另一方面，尼安德特人的外形也遺傳給了部分現代人。雖然他們的腦容積與現代人相似甚至略高，但他們的顱骨形狀如「異形」一般長而扁，與現代人近似球形的顱骨有鮮明的區別（其實，現代人類嬰兒的顱骨也是扁長型狀，但在發育過程中逐漸變圓）。

2018年，馬克斯·普朗克研究所的科學家調取了近4500名歐裔現代人的腦部掃描和基因數據，發現了其中一些頭部「不那麼圓」的個體，他們所攜帶的尼安德特DNA能夠影響UBR4基因在基底神經節的表達（並影響神經細胞的發育），並通過PHLPP1基因影響小腦神經元軸突的髓鞘形成過程，進而改變大腦的發育，影響成年後顱骨的形狀（顱形不完全由此決定。其他研究顯示，現代人顱形和飲食結構的改變、下顎的縮小也有關）。

▲典型現代人（左）與尼安德特人（右）顱骨的CT掃描（來源：《科學進展》）

可以說，尼安德特基因不僅給部分現代人留下了很有個性的頭型，也給了科學家探索大腦發育過程的關鍵線索。

尼安德特基因攜帶者或對新冠病毒有過激反應

曾經生活在同一片天空之下的遠古智人和尼安德特人，當然也面對著同樣一些病原體。對剛剛走上歐亞大陸的遠古智人來說，新環境中的病原微生物可能是最大的挑戰之一。

2020年的現代人尚且被新冠病毒打了個措手不及，在醫學還不存在的年代，疫病只會更加兇險。幸而尼安德特人已經和「新型」病原鬥爭了千萬年，他們的基因可能幫助智人穿越山河，最終站在太平洋的岸邊。

早在2011年，史丹福大學的學者就發現，現代人體內HLA（人類白細胞抗原）等位基因的序列中，有著尼安德特和丹尼索瓦人種的痕跡。HLA在病原識別過程中扮演重要作用。在隨後的幾年中，各地實驗室又陸續發現了更多尼安德特基因改變免疫反應的實際例子，比如它們會影響先天免疫反應的關鍵蛋白Toll樣受體（TLRs）的表達水平，進而改變攜帶者發生過敏反應的概率。

（圖片來源於網絡）

科學家對這類發現並不感到奇怪——病毒和細菌的「自然選擇」作用可謂立竿見影：沒有抵抗力的人類在接觸新疫病時可能會迅速被淘汰。

在各種病原體中，病毒似乎是最強的自然選擇驅動力。2018年，美國亞利桑納大學的人口遺傳學家發現，受到正向自然選擇的尼安德特基因變體中，有1/3和病毒互作蛋白質有關聯。

不過，曾經幫助過人類的古基因，可能也會拖我們的後腿。今年7月，馬克斯·普朗克研究所的科學家公布了一項與新冠疫情相關的研究（尚未通過同行評議），他們發現人類3號染色體上的一段來自尼安德特人的DNA （包含6個基因）會增加新冠感染者演變為重症的風險。

這段DNA在今天歐亞地區的分配有點奇怪：接近1/3的東南亞人口攜帶這段DNA序列，其中孟加拉國比例最高，有63%的當地族裔攜帶該序列；而在歐洲和東亞，分別只有8%和4%的人口攜帶該序列。研究者猜測，4萬年前這段基因序列可能有助於抵抗東南亞局部地區的某種病毒，但到了今天，同樣的基因可能造成攜帶者的免疫系統對新冠病毒的過激反應。

只有小部分尼安德特基因延續至今

留存到今天的尼安德特古基因中，某一些基因比另一些常見得多。這種現象表明，部分基因使其攜帶者在人類大遷徙過程中擁有更多優勢，因此在進化過程中保留了下來。

▲非洲大陸數百萬年中孕育的人科動物，只有智人一個物種存活至今（圖片來源：nationalgeographic.com）

例如，今年5月發表於《分子生物學與進化》的一項研究表明，29%的歐洲裔女性攜帶一份來源於尼安德特人的孕酮受體蛋白基因，另有3%歐洲裔女性則攜帶兩份該變體。研究者稱，這是其他大部分尼安德特基因出現頻率的約10倍，暗示了它在進化上具有重要意義。

進一步的分析則表明：攜帶該蛋白變體的女性流產更少、懷孕早期的出血狀況也更罕見。攜帶尼安德特變體的女性平均而言有更多的兄弟姐妹，從側面暗示了該基因變體對生育的幫助。

這種為人類帶來競爭優勢的基因，大概是「少數派」。總體來說，到今天只有20%的尼安德特人基因繼續流傳在各地人類的體內。學者認為，人種雜交產生的後代可能在生育或生存上不佔優勢，因此大部分尼安德特基因很快就被淘汰了。另一方面，尼安德特人的社群類似於其他猿類，規模較小而地理上較為分散，總體來說導致了更多的近親繁殖和「壞基因」的延續。

▲德國尼安德特博物館中的一件展品，假想了這群古人類存活至今的場景（圖片來源：neanderthal.de）

因此，當代歐亞人基因組中的尼安德特DNA比例並不高（常見的在1%-2%左右）。此外，高頻率出現的尼安德特基因往往也並不編碼蛋白質序列，而是位於基因表達的調控區域。人類基因組中有大片區域，是尼安德特基因的「荒漠」。 或許這些區域的尼安德特基因會帶來顯著的競爭劣勢，因此最終被淘汰了。

那些「奇奇怪怪」的關聯性

除了帶來顯著競爭優勢的基因之外，其他一些尼安德特基因為何被留下，就比較費解了。例如，今年7月《當代生物學》雜誌發表的一項進化遺傳學研究顯示：尼安德特人編碼神經細胞離子通道上NaV1.7蛋白（與痛覺傳輸有關）的基因序列中，發生了三個變異，而攜帶該變異的現代樣本（0.4%的英國人）體內NaV1.7蛋白的形狀發生了變化，這些人對痛覺也更加敏感。研究者稱，這個人群的痛覺感知與比他們年長8歲的人相似。

已知NaV1.7蛋白能夠調節痛覺信號向脊髓和大腦的傳輸，研究者將其比喻為收音機的「音量旋鈕，能夠調整神經纖維中痛覺信號的增益值」 。不過，NaV1.7隻是痛覺感知複雜機制中的一環——讓子孫後代變得弱不禁風的尼安德特人，我們還無法「痛其所痛」，也說不清這種痛覺敏感帶來的實際區別。

著名的商業測序公司23andMe從千萬客戶的遺傳數據中，也發現了尼安德特基因變體與諸多現代人類「迷惑行為」 的關聯性——擁有尼安德特基因的現代人「更不怕高」「更喜歡囤東西」「更可能恐懼當眾演講」……

▲一些基因測序公司正在以「你體內的尼安德特基因比例」為產品的賣點（來源於網絡）

這些關聯是巧合，還是有某種進化上的意義？其實，發現基因和行為的關聯性，並不代表科學家破解了這些基因發揮作用的具體機制，更不用說解釋這些基因對5萬年前的人類有什麼更加「現實」的意義。

近幾年，不斷有 「古基因的新作用」被公布。例如，馬克斯·普朗克研究所的團隊經過分析認為，一些尼安德特基因可能與現代人的睡眠類型（更多「夜貓子」），以及感到孤獨、倦怠的傾向有關。範德堡大學的研究團隊也有類似發現，即尼安德特基因與抑鬱和成癮（如吸菸）的風險相關。

▲攜帶某些尼安德特基因的現代人更容易有曬傷、熬夜、抑鬱、成癮、孤獨的情況（來源：sciencemag.org）

科學家猜測這些關聯性，都和古人類對光照的適應有關——隨著智人向高緯度地區遷徙，陽光強度和晝夜長短都會發生變化。然而，抑鬱在現代社會算是痼疾，但對於生活在4萬年前、目不識丁的原始人類，「抑鬱」又是什麼意義？

大多古基因的影響甚微

隨著科學家對尼安德特遺傳特性的理解日漸增加，一些基因測序公司也開始給客戶發送 「你繼承了300條尼安德特基因，打敗了80%的當代人」 之類的信息。

然而，影響某個現代人生理特徵的，往往是一組基因「多管齊下」。 研究者也很難說清其中的單個基因具體起到什麼作用。

（圖片來源於網絡）

今年4月，《自然》發表了丹麥奧胡斯大學領導的一項遺傳學研究，更是挑戰了之前的許多與「尼安德特基因」相關的結論。與此前許多探索不同的是，本研究中科學家除了考慮古人類（如尼安德特人）基因對現代人類生理特徵（比如身高）的影響之外，也綜合考慮了現代人基因變體對這些特徵的影響。

在上述研究涉及的271種特徵中，只有5項被遠古DNA顯著影響（例如攜帶一個DNA變體的男性患前列腺癌的機率略有減少，而攜帶另兩個DNA變體的男性或女性可能身高更低，凝血速度更快等），其他的200餘項特徵，更多地可被現代人基因的變體所解釋。

如前所述，尼安德特基因影響現代人顱形和免疫功能已經有較可靠的證據支撐，該研究並未涉及。至於這些年科學家們找到的五花八門的其他「關聯性」，新的研究認為大多並沒有統計學上的顯著性。例如，尼安德特DNA與現代人的雀斑、發色、瞳孔顏色、自身免疫疾病的關聯，都不足以造成實際的顯著改變。另一方面，身高和抑鬱等複雜的特性，都涉及諸多基因的互動，尼安德特人留給我們的少量相關基因，宏觀上的影響應該不大。

出品：科普中央廚房

監製：北京科技報 | 科學加客戶端

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