「FOURIER研究」最新亞組分析，依洛尤單抗治療再添新證據，這一部分人群不得不重視

2020-12-23 國際循環

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編者按：前蛋白轉化酶穀草桿菌蛋白酶（PCSK9）抑制劑近年來，在心血管界可謂大放異彩，2017年首個PCSK9抑制劑臨床研究「FOURIER研究」[1]橫空出世，開啟了降脂治療的新篇章，這項具有裡程碑意義的研究首次證實了PCSK9抑制劑依洛尤單抗不僅可在優化他汀治療基礎上進一步顯著降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，且可取得顯著的心血管終點獲益，減少心源性死亡、心肌梗死、卒中等事件的風險。

後陸續發布的FOURIER研究的亞組分析為依洛尤單抗的臨床應用提供更多有價值的信息，讓臨床醫生能夠識別出更有可能從依洛尤單抗治療中受益的患者，讓治療更加有的放矢，遊刃有餘。2020年美國心臟病學協會科學年會（AHA）上再次公布了關於FOURIER研究的亞組分析，為依洛尤單抗的臨床治療再添新證據。下面讓我們一起欣賞一下精彩的研究內容吧！

研究背景

2017年「FOURIER研究」[1]首次證實了依洛尤單抗顯著的降脂及心血管保護作用，《2018年AHA血脂管理指南》[2]推薦：在極高危動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)患者中，降脂治療不達標時，應用PCSK9抑制劑進行治療，可以改善患者預後，減少心血管事件發生。LDL-C作為PCSK9抑制劑降脂療效的主要評價指標，其下降程度與LDL-C基線水平是否有關？僅僅將極高危患者作為治療人群而忽略高敏肌鈣蛋白（hsTnⅠ）的臨床作用是否合理？2020AHA「FOURIER研究」的亞組分析給出答案！

研究目的

01 明確PCSK9抑制劑降低LDL-C的程度與基線LDL-C水平是否相關。

02 明確是否能將hsTnⅠ納入ASCVD患者危險分層評價體系，從而將一部分非極高危患者納入進極高危人群，並且明確這部分人群是否能通過PCSK9抑制劑的治療獲益。

FOURIER研究設計

FOURIER研究[1]共入選27 564例具有明確心血管病史（心肌梗死、缺血性卒中或症狀性外周動脈疾病）且優化他汀治療基礎上LDL-C≥70 mg/dl或非HDL-C≥100 mg/dl的患者，隨機分兩組，一組予以依洛尤單抗治療（每兩周1次，每次140 mg或每月1次，每次420 mg）（13 784例），另一組予以安慰劑治療（13 780例），主要終點為首次發生心血管死亡、心肌梗死、因不穩定性心絞痛住院、卒中或冠狀動脈血運重建，隨訪中位數26個月，共計25 847例患者完成隨訪，納入最終分析。

亞組分析結果1：基線LDL-C越低，依洛尤單抗治療獲益越大，LDL-C降幅越大

通常我們認為LDL-C的下降程度是由藥物本身決定的，個體差異性不大，那麼對於不同基線LDL-C的水平，依洛尤單抗治療是否存在差異？降脂幅度是否相同？FOURIER 研究者Daniel P教授給了我們一個答案[3]：

圖1：不同的基線LDL-C水平對應的降脂治療獲益

通過依洛尤單抗治療組及安慰劑組兩組之間LDL-C改變程度的差值計算LDL-C的百分比降幅，利用廣義線性模型進行分析。圖1可見：隨著基線LDL-C水平的下降，降脂治療帶來的獲益越大，LDL-C的百分比降幅越大。對比基線LDL-C 130 mg/dl和70 mg/dl，應用依洛尤單抗治療，降脂幅度提升6.6%，這一幅度要顯著高於辛伐他汀或依折麥布。

圖2：潛在的機制假設圖解

對這一現象，研究者也給出潛在的機制假設（圖2），當肝內LDL-C水平降低時，膽固醇調節元件結合蛋白2（SREBP-2）水平會上調，SREBP-2水平的上升會使LDL受體水平上調，通過負反饋調節，PCSK9的水平會上升，在這種情況下，PCSK9抑制劑依洛尤單抗的作用會被放大。因此，出現了基線LDL-C水平越低，依洛尤單抗治療效果越好，這一現象。

亞組分析結果2：hsTn Ⅰ升高的低風險ASCVD患者，依洛尤單抗治療獲益與極高危患者相似

《2018年AHA血脂管理指南》[2]推薦：在極高危ASCVD患者中，降脂治療不達標時，應用PCSK9抑制劑進行治療（I-B推薦）。

FOURIER研究者Nicholas A[4]將hsTnⅠ=6 ng/L[5]作為閾值，重新分為4組，hsTnⅠ<6 ng/L的非極高危ASCVD患者（1775例），hsTnⅠ≥6 ng/L的非極高危ASCVD患者（583例），hsTnⅠ<6 ng/L的極高危ASCVD患者（13 051例），hsTnⅠ≥6 ng/L的低危ASCVD患者（6815例），比較4組之間心血管事件發生風險及依洛尤單抗治療的絕對危險度減少率（ARR）。

圖3：根據hsTn Ⅰ及ASCVD風險分組的年心臟不良事件發生率

圖3可見，在非極高危ASCVD患者中，當hsTnⅠ≥6 ng/L時，年心臟不良事件發生率明顯上升，達到3%以上。研究者在FOURIER研究人群中將hsTnⅠ=6 ng/L作為風險閾值是合理的。

圖4：根據hsTn Ⅰ及ASCVD風險分組的心臟不良事件發生率

圖4可見：根據hsTn Ⅰ是否≥6ng/L及ASCVD風險分為4組，比較彼此間心臟不良事件發生率。可以看出，hsTn Ⅰ≥6 ng/L的極高危ASCVD患者心臟不良事件發生率最高（3年21.7%），hsTn Ⅰ<6 ng/L的非極高危ASCVD患者發生率最低（3年6.9%）。hsTn Ⅰ≥6ng/L的非極高危ASCVD患者和hsTn Ⅰ<6 ng/L的極高危ASCVD患者事件發生率相似（3年發生率：12.2% vs 12.4%）。

圖5：根據hsTn Ⅰ及ASCVD風險分組的心血管事件風險

圖5可見：在hsTn Ⅰ沒有升高的低危ASCVD患者中，應用依洛尤單抗治療，心血管事件發生的絕對風險並沒有下降；但是在hsTn Ⅰ升高的低危ASCVD患者中，應用依洛尤單抗治療，心血管事件發生的絕對風險顯著下降（ARR=2.0%），這一下降程度與極高危患者應用依洛尤單抗治療的收益基本相同（hsTn Ⅰ<6 ng/L: ARR=1.8%；hsTn Ⅰ≥6 ng/L: ARR=2.1%）。

結 論

基線LDL-C水平越低，降脂治療帶來的獲益越大，LDL-C的百分比降幅越大。

hsTn Ⅰ≥6 ng/L時，低危ASCVD患者的不良心臟事件發生率顯著上升，可將這一部分的低危ASCVD患者納入至極高危組。

hsTn Ⅰ≥6 ng/L的低危ASCVD患者應用依洛尤單抗治療，受益與極高危ASCVD患者相似。

雖然《2018年AHA血脂管理指南》[2]僅推薦在極高危ASCVD患者中應用PCSK9抑制劑進行治療，但是隨著越來越多研究的開展，依洛尤單抗的應用範圍變得越來越廣。2020年AHA會議上FOURIER研究的亞組分析再一次給臨床降脂帶來了新視角！

對於hsTn Ⅰ≥6 ng/L的低危ASCVD患者，我們不得不重視，這一部分患者，很多是因為LDL-C並沒有達到標準而被劃分入非極高危患者，沒有去進行依洛尤單抗治療，而在TnI的指導下，這一部分被識別出來，去進行治療，同時這一部分人群基線LDL-C低，依洛尤單抗治療效果好，獲益大。

因而對於LDL-C較低，而hsTn Ⅰ≥6 ng/L的低危ASCVD患者，我們必須更加重視，這一部分群體易被忽略，但是心血管風險並不低於極高危患者，而且進行依洛尤單抗治療的受益大！及早依洛尤單抗治療，為患者健康保駕護航！

2017年FOURIER研究結果的橫空出世，為降脂治療帶來了裡程碑式的藥物，PCSK9抑制劑依洛尤單抗，隨著研究的進一步分析，我們相信依洛尤單抗的適應證會越來越寬，為越來越多心血管患者帶來曙光！

參考文獻

1. Marc S Sabatine, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722.

2. Grundy SM, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019 Jun 25;73(24):e285-e350.

3. Daniel P, et al. Abstract MP461. AHA 2020. November.

4. Nicholas A, et al. Abstract MP512. AHA 2020. November.

5. Cavender MA, et al. Serial Measurement of High-Sensitivity Troponin I and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus in the EXAMINE Trial (Examination of Cardiovascular Outcomes With Alogliptin Versus Standard of Care). Circulation.2017 May 16;135(20):1911-1921.

（來源：《國際循環》編輯部）

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