一文盤點:轉移性肺癌免疫治療與靶向治療重磅研究新進展

2020 ESMO線上年會已圓滿落幕，大會期間，在轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）領域有多項重磅研究公布。一起來回顧下，口頭報告專場的部分重磅研究進展吧！

ESMO口頭報告專場：免疫治療

EMPOWER-Lung 1達到主要終點：PD-L1高表達NSCLC一線治療再添利器！

背景：對於PD-L1≥50%且無驅動基因突變的晚期NSCLC患者，PD-L1/PD-1單抗或聯合化療是可選的治療方案。
Cemiplimab是一種高親和力人源化PD-1單抗，已獲美國FDA批准用於晚期皮膚鱗狀細胞癌（CSCC）的治療。在I/II期臨床研究中，Cemiplimab在包括NSCLC在內的其他實體瘤中顯示出較好的安全性和初步的抗腫瘤活性。

EMPOWER-Lung 1是一項多中心、開放標籤、全球III期臨床研究，旨在評估Cemiplimab對比研究者選擇的雙藥化療在初治IIIB、IIIC或IV期鱗狀或非鱗狀且PD-L1≥50% NSCLC患者中的療效和安全性。

方法：入組患者按1:1比例隨機分配接受cemiplimab（350 mg Q3W IV）或研究者選擇的化療。進展後允許交叉至化療組或cemiplimab組。主要終點為獨立審查委員會（IRC）評估的總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)。數據截止日期為2020年3月1日。

結果：中位隨訪13.1個月時，ITT人群中，cemiplimab組(n = 356)和化療組(n = 354)的中位OS分別為22.1個月和14.3個月(HR=0.68，P= 0.0022)，兩組的中位PFS分別為6.2個月和5.6個月(HR=0.59，P < 0.0001)。在PD-L1≥50% ITT人群中，cemiplimab組(n = 283)和化療組(n = 280)的中位OS分別為未達到和14.2個月(HR=0.57，P = 0.0002)，兩組的中位PFS分別為8.2個月和5.7個月 (HR=0.54，P < 0.0001)。

OS和PFS亞組分析結果見下圖

化療組中73.9%患者進展後交叉至cemiplimab組接受治療，cemiplimab組中31.6%患者進展後接受了cemiplimab+化療。

在ITT人群中，與化療相比，cemiplimab的客觀緩解率（ORR）更高（36.5% vs 20.6%），中位緩解持續時間（DOR）更長（21.0個月vs 6.0個月），≥3級不良事件的發生率更低(37.2% vs 48.5%)。

在PD-L1≥50% ITT人群中，與化療相比，cemiplimab的ORR更高（39.2% vs 20.4%），中位DOR更長（16.7個月vs 6.0個月）。

結論：EMPOWER-Lung 1研究達到了主要終點和次要終點。結果顯示，儘管化療組患者進展後的交叉率較高，與化療相比，cemiplimab一線單藥治療仍可顯著改善PD-L1≥50%晚期NSCLC患者的OS和PFS。研究結果為cemiplimab用於該類患者的一線治療提供了依據。

納武利尤單抗+卡鉑/紫杉醇+貝伐珠單抗或成非鱗狀NSCLC一線治療新選擇

背景：納武利尤單抗已獲批用於NSCLC的二線及以上治療。研究顯示，細胞毒化療聯合抗血管生成藥物可增加免疫檢查點抑制劑的臨床獲益。

ONO-4538-52/TASUKI-52是探索納武利尤單抗+鉑類+貝伐珠單抗用於非鱗狀NSCLC患者一線治療的首項隨機雙盲、III期臨床研究。

方法：初治EGFR/ALK突變陰性IIIB/IV期或復發非鱗狀NSCLC患者，按1:1比例隨機分配接受納武利尤單抗(360mg)或安慰劑+卡鉑(AUC 6)/紫杉醇(200 mg/m2)+貝伐珠單抗(15 mg/kg)治療。每3周一次，最長持續6個周期。隨後接受納武利尤單抗或安慰劑+貝伐珠單抗維持治療，直至疾病進展或產生不可接受的毒性。主要終點是獨立放射學審查委員會(IRRC)評估的PFS。

結果：2017年5月至2019年6月期間，研究納入日本、韓國和中國臺灣共550例患者，275例（納武利尤單抗組）和275例（安慰劑組）接受了≥1劑研究藥物治療。

2020年7月中期分析時，中位隨訪時間為13.7個月，納武利尤單抗組的PFS顯著長於安慰劑組，兩組的中位PFS分別為12.1個月和8.1個月（HR=0.56，P<0.0001），兩組的12個月PFS率分別為50.1%和30.2%。

亞組分析顯示了與總人群一致的PFS獲益。

由IRRC評估的兩組的ORR分別為61.5%和50.5%，兩組的中位DOR分別為11個月和7個月。

OS雖然不成熟，但與安慰劑組相比, 納武利尤單抗組OS有延長趨勢(HR=0.85)。兩組分別有73.6%和16.5%、72.0%和4.4%的患者觀察到3級或4級治療相關不良事件(TRAE)和導致治療中止的TRAE。最常觀察到的不良事件為脫髮、外周感覺神經病變和中性粒細胞計數降低。

結論：ONO-4538-52/TASUKI-52研究達到了主要終點，納武利尤單抗+卡鉑/紫杉醇+貝伐珠單抗顯著延長了非鱗狀NSCLC患者的PFS，且具有可控的安全性。

WJOG @Be達到主要終點：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗或成高表達PD-L1 NSCLC患者新希望

背景：腫瘤細胞PD-L1表達是PD-1/PD-L1抗體治療晚期NSCLC療效的預測指標之一。在PD-L1高表達患者中，與鉑類雙藥化療相比，帕博利珠單抗或阿替利珠單抗均可延長患者OS。

研究顯示，貝伐珠單抗可增強細胞毒化療和EGFR TKI用於非鱗狀 NSCLC的療效。此外，臨床前研究顯示，貝伐珠單抗也可增強PD-1/PD-L1抗體的抗腫瘤活性。

方法：WJOG @Be是一項單臂II期研究，旨在探索阿替利珠單抗（1200 mg/bw）+貝伐珠單抗（15 mg/kg）一線治療PD-L1高表達患者的療效。兩種藥物均於第1天給藥，q3w，直至疾病進展。入組標準包括經病理學確認為晚期非鱗狀 NSCLC、無任何EGFR/ALK/ROS1突變、ECOG體能狀態評分為0-1、經Dako 22C3抗體檢測為PD-L1表達≥50%。主要終點是中心審查委員會(CRC)評估的ORR。次要終點為PFS、DOR、OS和安全性。

結果：2018年8月至2020年1月期間，研究納入14家研究中心的40例患者。其中，33例(83%)為男性，中位年齡為68歲，36例(90%)有吸菸史。1例患者不合格，未接受治療。截至2020年3月31日，39例患者中無患者能達到完全緩解（CR），25例患者達到部分緩解（PR），ORR為64.1%。

1年PFS率為54.9%。中位治療周期數為12(1-27)。

19例患者中止了治療，其中17例和2例患者中止治療的原因分別為疾病進展和免疫相關不良事件，包括硬化性膽管炎和腦病。

結論：研究達到主要終點，結果支持阿替利珠單抗+貝伐珠單抗可作為PD-L1高表達非鱗狀NSCLC患者的潛在一線治療選擇。

ESMO口頭報告專場：靶向治療

中國之聲 | 張力教授團隊：阿帕替尼+吉非替尼替尼顯著改善中國NSCLC患者PFS

背景：敏感EGFR突變見於10%白人患者和50%亞裔患者中。EGFR TKI是目前敏感EGFR突變NSCLC患者的標準一線治療方案，但大部分患者最終會產生獲得性耐藥。

阻斷血管內皮生長因子受體（VEGFR）通路可增強EGFR TKI在敏感EGFR突變 NSCLC患者中的療效。阿帕替尼是一種口服小分子VEGFR2 TKI，阿帕替尼+吉非替尼在臨床研究中已顯示出初步的抗腫瘤活性。

ACTIVE是由中山大學腫瘤防治中心張力教授團隊開展的一項III期研究，是探索阿帕替尼+吉非替尼對比安慰劑+吉非替尼用於敏感EGFR突變NSCLC一線治療的首個III期研究。

方法：初治敏感EGFR突變（ex19del或L858R）患者隨機(1:1)接受每日一次口服阿帕替尼500 mg+吉非替尼250 mg（AG組）或安慰劑+吉非替尼250 mg（G組）。分層因素包括EGFR突變類型(ex19del，L858R)、性別和體力狀況(0，1)。主要終點為IRRC評估的PFS。次要終點包括研究者評估的PFS(INV)、OS、ORR、DCR（疾病控制率）、DOR和安全性等。

結果：研究納入中國30個地區的313例NSCLC患者（AG組：n = 157；G組：n = 156）。中位隨訪時間15.8個月時，AG和G組由IRRC評估的中位PFS分別是13.7個月和10.2個月(HR = 0.71，P= 0.0189)，亞組分析顯示，ex19del患者獲益更明顯，優於L858R突變(HR = 0.67)。

研究者評估的PFS分別為13.8個月和12個月(HR = 0.71，P= 0.0186)。時間截止時OS數據不成熟（29.4%事件）。AG和G組的ORR分別為77.1%和73.7%(P = 0.5572)，兩組的中位DCR分別為12.9個月和9.3個月（HR=0.64，P=0.005）。

基線樣本NGS結果顯示，TP53突變類型的PFS略有改善。TP53外顯子8突變的患者顯著受益於雙藥治療(HR = 0.24)。兩組的3-4級不良事件(AE)相似，但AG組高血壓和蛋白尿風險增加。未見超出預期的AE。

結論：阿帕替尼+吉非替尼用於敏感NSCLC患者的一線治療，顯示出了明顯的PFS獲益。TP53外顯子8突變或可作為療效預測指標。

AMG 510(sotorasib)用於經治NSCLC，DCR達91.2%

背景：KRAS G12 C突變見於13%NSCLC、3%-5%結直腸癌和1%-3%其他實體瘤中。sotorasib是一種新型高選擇性KRAS G12 C抑制劑。

I期研究中，sotorasib在KRAS G12 C突變晚期實體瘤患者中顯示了較好的安全性和初步的抗腫瘤活性。本次ESMO大會公布了sotorasib在NSCLC患者中的臨床療效，並分析了相關生物標誌物數據。

方法：這是一項多中心開放標籤I期研究，包括劑量遞增和劑量擴增階段。關鍵入組標準包括KRAS G12 C突變和既往接受過系統性抗腫瘤治療。主要終點是安全性，關鍵次要終點包括ORR、DCR、DOR和PFS。研究檢測了KRAS G12 C突變等位基因頻率(MAF)和PD-L1水平。

結果：截至2019年7月17日，共入組40例NSCLC患者，其中22例（55.0%）患者為女性，中位年齡為68.0歲。數據截止日期為2020年6月1日，中位隨訪時間為11.7個月，未出現劑量限制性毒性或致死性治療相關不良事件。總人群的中位PFS為6.3個月。34例患者使用了960mg劑量sotorasib，12例患者達到PR，確認的ORR為35.3%，DCR為91.2%。總人群（n=59）中，19例患者達到PR，ORR為32.2%，DCR為88.1%，達到PR患者的中位PFS為10.9個月。

數據截止時，32例患者（9例PR，19例疾病穩定[SD]，2例疾病進展[PD]）具有可用的KRAS G12 C MAF數據。KRAS G12 C MAF與緩解無顯著相關性。18例患者PD-L1數據可用，PD-1表達水平與腫瘤緩解無顯著相關性。33例患者血漿腫瘤突變負荷（TMB）水平可用，TMB水平與腫瘤緩解無顯著相關性。

結論：在既往曾接受過治療的NSCLC患者中，觀察到sotorasib治療能帶來的持續緩解，大多數患者達到SD，中位PFS為6.3個月。目前數據顯示，KRAS G12 C MAF、PD-L1表達水平和TMB水平均不能預測sotorasib的療效。

參考文獻：

1. LBA52 - EMPOWER-Lung 1: Phase III first-line (1L) cemiplimab monotherapy vs platinum-doublet chemotherapy (chemo) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) ≥50%2. LBA54 - Randomized phase III trial of nivolumab in combination with carboplatin, paclitaxel, and bevacizumab as first-line treatment for patients with advanced or recurrent non-squamous NSCLC3. LBA55 - WJOG @Be study: A phase II study of atezolizumab (atez) with bevacizumab (bev) for non-squamous (sq) non-small cell lung cancer (NSCLC) with high PD-L1 expression4. LBA50 - ACTIVE: Apatinib plus gefitinib versus placebo plus gefitinib as first-line treatment for advanced epidermal growth factor receptor-mutant (EGFRm) non-small-cell lung cancer (NSCLC): A multicentered, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial5. 1257O - Durability of clinical benefit and biomarkers in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with AMG 510 (sotorasib)

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