ADAR1依賴性的RNA編輯促進MET和iPSC重編程

2021-01-13 科學網

ADAR1依賴性的RNA編輯促進MET和iPSC重編程

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/5/12 15:22:47

西班牙聖地牙哥大學(USC)健康研究所(IDIS)Miguel Fidalgo、Diana Guallar和美國哥倫比亞大學Jianlong Wang課題組合作取得新進展。他們發現ADAR1依賴性的RNA編輯可通過減弱內質網（ER）壓力，促進間充質到上皮的轉化（MET）和誘導多能幹細胞（iPSC）重編程。這一研究成果發表在2020年5月11日的《細胞-幹細胞》雜誌上。

他們顯示，在iPSC重編程過程中，ADAR1介導的腺苷到肌苷（A到I）編輯丟失會破壞MET。並阻礙誘導多能性的獲得。使用化學和遺傳方法，他們表明缺乏ADAR1依賴的RNA編輯通過雙鏈RNA（dsRNA）傳感器MDA5誘導畸形的先天免疫反應，釋放ER壓力並阻礙上皮命運的獲得。

他們發現從A到I的編輯會阻止MDA5應答和螯合編碼膜蛋白的dsRNA，這通過激活PERK依賴的未摺疊蛋白應答途徑，從而促進MET來促進ER穩態。因此，這項研究在細胞命運轉變過程中為ADAR1及其A到I編輯活動確立了關鍵作用，並描繪了MET底層的關鍵調控層，以控制有效的重編程。

據介紹，A到I的RNA編輯被ADAR1催化，並大大改變了細胞的轉錄組，儘管在體細胞重編程中的功能性作用尚未得到充分研究。

附：英文原文

Title: ADAR1-Dependent RNA Editing Promotes MET and iPSC Reprogramming by Alleviating ER Stress

Author: Diana Guallar, Alejandro Fuentes-Iglesias, Yara Souto, Cristina Ameneiro, Oscar Freire-Agulleiro, Jose Angel Pardavila, Adriana Escudero, Vera Garcia-Outeiral, Tiago Moreira, Carmen Saenz, Heng Xiong, Dongbing Liu, Shidi Xiao, Yong Hou, Kui Wu, Daniel Torrecilla, Jochen C. Hartner, Miguel G. Blanco, Leo J. Lee, Miguel López, Carl R. Walkley, Jianlong Wang, Miguel Fidalgo

Issue&Volume: 2020-05-11

Abstract: RNA editing of adenosine to inosine (A to I) is catalyzed by ADAR1 and dramatically alters the cellular transcriptome, although its functional roles in somatic cell reprogramming are largely unexplored. Here, we show that loss of ADAR1-mediated A-to-I editing disrupts mesenchymal-to-epithelial transition (MET) during induced pluripotent stem cell (iPSC) reprogramming and impedes acquisition of induced pluripotency. Using chemical and genetic approaches, we show that absence of ADAR1-dependent RNA editing induces aberrant innate immune responses through the double-stranded RNA (dsRNA) sensor MDA5, unleashing endoplasmic reticulum (ER) stress and hindering epithelial fate acquisition. We found that A-to-I editing impedes MDA5 sensing and sequestration of dsRNAs encoding membrane proteins, which promote ER homeostasis by activating the PERK-dependent unfolded protein response pathway to consequently facilitate MET. This study therefore establishes a critical role for ADAR1 and its A-to-I editing activity during cell fate transitions and delineates a key regulatory layer underlying MET to control efficient reprogramming.

DOI: 10.1016/j.stem.2020.04.016

Source: https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(20)30155-7

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