TIMP1缺陷的衰老重編程促進前列腺癌轉移

2020-11-30 科學網

TIMP1缺陷的衰老重編程促進前列腺癌轉移

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/11/15 0:53:37

瑞士南部的腫瘤研究所(IOSI) Andrea Alimonti研究組取得最新進展。他們發現TIMP1缺陷的衰老重編程促進前列腺癌轉移。相關論文於2020年11月12日發表於國際頂尖學術期刊《癌細胞》雜誌上。

他們鑑定了金屬蛋白酶抑制劑TIMP1為決定前列腺癌衰老效應的分子開關。PTEN缺乏或化療驅動的衰老限制了小鼠前列腺癌的進展。TIMP1敲除產生衰老並促進轉移，而具有衰老作用的BCL-2抑制劑消除衰老細胞會減弱轉移。

從機制上講，TIMP1丟失通過激活基質金屬蛋白酶（MMP）來重編程衰老腫瘤細胞的衰老相關分泌表型（SASP）。在輔助治療中，前列腺癌中PTEN和TIMP1的丟失很常見，並且與多西紫杉醇的耐藥性和最差的臨床預後相關。

總而言之，這些發現提供了對腫瘤相關衰老的雙重作用的見解，並可能影響前列腺癌的治療。

據悉，轉移是導致大多數與癌症相關死亡的原因，但對轉移擴散的潛在機制仍知之甚少。最近的證據表明，衰老細胞雖然最初限制腫瘤發生，但可以誘導腫瘤進展。

附：英文原文

Title: Senescence Reprogramming by TIMP1 Deficiency Promotes Prostate Cancer Metastasis

Author: Ilaria Guccini, Ajinkya Revandkar, Mariantonietta DAmbrosio, Manuel Colucci, Emiliano Pasquini, Simone Mosole, Martina Troiani, Daniela Brina, Raheleh Sheibani-Tezerji, Angela Rita Elia, Andrea Rinaldi, Nicolò Pernigoni, Jan Hendrik Rüschoff, Susanne Dettwiler, Angelo M. De Marzo, Emmanuel S. Antonarakis, Costanza Borrelli, Andreas E. Moor, Ramon Garcia-Escudero, Abdullah Alajati, Giuseppe Attanasio, Marco Losa, Holger Moch, Peter Wild, Gerda Egger, Andrea Alimonti

Issue&Volume: 2020-11-12

Abstract: Metastases account for most cancer-related deaths, yet the mechanisms underlying metastaticspread remain poorly understood. Recent evidence demonstrates that senescent cells,while initially restricting tumorigenesis, can induce tumor progression. Here, weidentify the metalloproteinase inhibitor TIMP1 as a molecular switch that determines the effects of senescence in prostate cancer.Senescence driven either by PTEN deficiency or chemotherapy limits the progression of prostate cancer in mice. TIMP1 deletion allows senescence to promote metastasis, and elimination of senescent cellswith a senolytic BCL-2 inhibitor impairs metastasis. Mechanistically, TIMP1 loss reprograms the senescence-associated secretory phenotype (SASP) of senescenttumor cells through activation of matrix metalloproteinases (MMPs). Loss of PTEN and TIMP1 in prostate cancer is frequent and correlates with resistance to docetaxel and worstclinical outcomes in patients treated in an adjuvant setting. Altogether, these findingsprovide insights into the dual roles of tumor-associated senescence and can potentiallyimpact the treatment of prostate cancer.

DOI: 10.1016/j.ccell.2020.10.012

Source: https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30543-2

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