JCI:泛素化修飾讓前列腺癌更容易發生轉移

2020-12-07 生物谷

2018年6月22日 訊 /生物谷BIOON/ --受體酪氨酸激酶是癌症的重要驅動因素。除了基因的異常改變，野生型受體酪氨酸激酶的異常激活也會促進癌症進展。但是受體酪氨酸激酶如何促進前列腺癌，隱藏其中的機制目前仍然不明確。最近來自美國貝勒醫學院的華人科學家Ping Yi等人發現一種泛素化修飾能夠導致受體酪氨酸激酶活性異常促進前列腺癌轉移。


在這項研究中，研究人員發現受體酪氨酸激酶上發生的非降解功能泛素化修飾能夠調節其激酶活性促進受體酪氨酸激酶介導的前列腺癌轉移。TRAF4是一個E3泛素連接酶，在發生轉移的前列腺癌中高水平表達。研究人員發現TRAF4介導的泛素化修飾是調節RTK介導的前列腺癌轉移的重要因素。

研究進一步發現受體酪氨酸激酶TrkA作為TRAF4靶向泛素化修飾的一個底物能夠促進癌細胞的侵襲，並且抑制TrkA活性可以阻止TRAF4依賴性的細胞侵襲。TRAF4能夠對TrkA的激酶結構域進行K27和K29連接的泛素化修飾，增加其激酶活性。研究表明TRAF4靶向泛素化位點發生突變可以消除TrkA酪氨酸的自磷酸化阻斷與下遊蛋白的相互作用，敲低TRAF4也能夠抑制神經生長因子刺激導致的TrkA下遊p38 MAPK激活以及侵襲性相關基因的表達。更進一步的結果表明，在前列腺癌病人體內TRAF4表達水平的升高與神經生長因子刺激下侵襲性相關基因表達的升高存在顯著相關性，這表明該信號軸在腫瘤發生過程中發生了顯著激活。

總得來說，這些結果揭示了在癌細胞內促進非突變RTK異常激活的翻譯後修飾機制，為靶向治療前列腺癌提供了新的潛在靶點。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Ramesh Singh, et al. TRAF4-mediated ubiquitination of NGF receptor TrkA regulates prostate cancer metastasis.J Clin Invest. https://doi.org/10.1172/JCI96060. 

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