Cell綜述深度解讀白介素-17:一種神秘的社會細胞因子!

2020年5月28日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Cell上題為「Interleukin-17： A Social Cytokine」的綜述文章中，來自美國基因泰克公司的科學家們對名為白介素-17（Interleukin-17）的社會細胞因子進行了論述；一些患有自閉症譜系障礙（ASD）的兒童在出現炎症伴隨的發熱時會表現出機體行為的改善，但目前研究人員對其中的機制知之甚少；近日一篇刊登在Nature雜誌上的研究報告中，研究者Reed等人就通過研究發現，在炎症過程中，白介素-17（IL-17）的產生會促進神經發育障礙小鼠模型的社交行為。

圖片來源：Casper C.Hoogenraad，et al. Cell doi:10.1016/j.cell.2020.03.060

在過去幾十年裡，我們了解到，在母體子宮內的短暫時間可能會影響個體在以後生活中的整體健康狀況；不同的流行病學研究表明，孕期母源性的感染和炎症與後代疾病風險增加直接相關，特別是，大腦發育期間定時的炎症會對個體後期的認知能力產生巨大的影響，最近的研究結果表明，母源性的免疫激活（MIA，maternal immune activation），特別是白介素-17（IL-17）是促進小鼠後代神經發育異常的關鍵因素；相比之下，一些ASD患兒的母親可能已經注意到了孩子行為的改善，其中包括社會互動症的缺乏等，部分可能是炎症導致；這就表明，炎症在調節機體社會行為上扮演著相反的角色，這取決於其發生的時間，無論是在胚胎發育階段或是成年早期階段等。如今，研究人員利用小鼠神經發育障礙的遺傳和環境模型進行研究後首次發現，系統性的炎症和IL-17的產生能通過直接影響大腦的神經活性來挽救機體的社會行為缺陷。

研究者首先利用脂多糖（LPS）模擬感染伴隨體溫升高，來探索與發燒相關的社會行為缺陷能夠得到挽救的機制，LPS能夠暫時挽救MIA後代（並非對照後代）中三室社會行為測試所測定的社會行為，這種社交能力測定法能夠測量調查一個社會對象（同種雄性）和一個無生命對象所花費時間的百分比；研究者能夠在年輕和老年小鼠機體中觀察到LPS所誘導的挽救現象，這就表明這或許是一種普遍現象而並不局限於成年早期，然而，用於研究社交障礙的遺傳工程化小鼠模型（GEMMs）並沒有從LPS療法中獲益，隨後研究者深入探究了發燒自身在觀察到的行為挽救中所扮演的關鍵角色。他們發現，在沒有全身性炎症的情況下，調節負責誘導體溫上升的下丘腦神經迴路並不會促進MIA後代的社會行為偏好，相關研究就表明，急性發熱本身或許並不是LPS誘導的挽救的主要驅動力。

此前研究人員證實，成年MIA後代會表現出一定的皮質異常，其會優先定位於包括主要體覺皮質區（S1DZ）的粒化不良區域，大腦皮層中該區域會介導MIA誘導的行為異常，與對照組相比，S1DZ中的Fos+活性神經元的數量增加或許就是大腦皮層表型的特徵，S1DZ神經活性的減少可以極大地挽救MIA誘導的機體社會行為的缺失，與此結果一致的是，MIA後代在LPS療法後S1DZ中的神經活性會發生下降；神經活性的失調和興奮-抑制平衡的缺失目前已經在多種自閉症小鼠模型中被描述，並與ASD發生直接相關，研究者Reed還在GEEMs患者的S1DZ中發現了神經活性的增加，這就表明，皮質迴路的缺陷是社交障礙的主要原因，基於這一觀點，S1DZ中神經元活性的局部抑制會挽救GEEMs個體的社會行為缺陷，這就類似於MIA的後代，相關研究結果表明，皮質活性的改變是一種共同的機制，其負責控制環境和遺傳小鼠模型的社會行為。

圖片來源：Casper C.Hoogenraad，et al. Cell doi:10.1016/j.cell.2020.03.060

目前主要的問題就是，系統性的LPS如何影響中樞神經系統的神經活性，LPS會增加大量炎性細胞因子的產生，包括IFN、IL-6、TNF-和IL-7，值得注意的是，IL-17是MIA後代機體中唯一顯著上調的細胞因子，而其再對照小鼠或GEMMs個體中則沒有；此外，IL-17的受體亞單位（IL17RA）在S1DZ的皮質神經元中會發生表達，這就提示，MIA後代在接受LPS治療後IL-17的水平會升高，這或許會直接降低大腦的神經活性，從而恢復機體的社交行為，此外，在S1DZ中直接給予重組IL-17就足以增加MIA後代和GEMMs的社會行為。相關研究結果表明，IL-17會通過客服S1DZ神經元過度活躍的原始原因來挽救機體的社會行為，與此同時，IL-17a也被證明能直接對神經元發揮作用從而調節秀麗隱杆線蟲的反應，那麼IL-17單獨就能介導LPS驅動的行為挽救嗎？為了回答這個問題，研究者發現，抗IL-17阻斷抗體和IL17RA敲除小鼠如何抑制LPS所誘發的社會挽救，為IL-17通路在MIA後代小鼠社會行為中的主導作用提供了令人信服的證據，總之，相關研究證據揭示了一種新型的神經-免疫機制，即在炎症期間IL-17的產生能通過直接影響神經活性來挽救機體社會行為的缺陷。

研究人員揭示了神經系統和免疫系統之間密切關係的相關性，同時對未來治療神經發育障礙的治療性措施進行了廣泛討論，靶向作用S1DZ中IL17RA+神經元的活性或能幫助開發新型療法治療ASD相關的行為症狀，此外，重組IL17或許也能作為開發神經發育障礙治療性幹預措施的潛在靶點。然而，在人類機體中幹預IL17/IL17RA信號通路或許會伴隨自殺風險的增加，這就為揭示複雜人類行為帶來了一定困難；理解神經發育障礙中IL17/IL17RA通路特徵的其它研究或許也能幫助識別出症狀可能在暴露IL-17後得到改善的患者。對於未來開發新型的幹預措施，另一個需要考慮的問題就是LPS介導的社會挽救行為會在治療後72小時會消失；在這種情況下，研究者可以考慮採用基因治療方法，即在中樞神經系統中局部運輸IL-17，這或許會繞過持久性，但也可能不需要安全的信號。最後研究者表示，本文研究結果或為開發新型治療性措施來靶向作用於ASD相關的行為症狀提供新的思路。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

Casper C.Hoogenraad，Lorena Riol-Blanco. Interleukin-17: A Social Cytokine Cell,30 April 2020, Pages 517-519 doi:10.1016/j.cell.2020.03.060