2020年4月21日 訊 /生物谷BIOON/ --自身免疫性疾病是由於機體免疫系統被錯誤導向攻擊宿主自身所引發的一種疾病，如今越來越多的自身免疫性疾病患者需要進行治療，一般而言，目前的治療性手段較為廣泛且是非疾病特異性的，而且其還會給患者帶來很多副作用，因此研究人員就迫切需要開發精準化的早期幹預措施，日前，一篇刊登在國際雜誌Cell上題為「Challenges， Progress， and Prospects of Developing Therapies to Treat Autoimmune Diseases」的綜述文章中，來自牛津大學等機構的科學家們通過研究論述了目前研究人員開發治療自身免疫性疾病療法所面臨的挑戰、進展及未來的展望。
圖片來源：Lars Fugger, et al. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.03.007
目前研究人員已經描述了80多種自身免疫性疾病，這些疾病可以是全身性的，比如系統性紅斑狼瘡，其會影響皮膚、關節、腎臟和中樞神經系統；也可以是器官性的，比如1型糖尿病，其主要影響機體的胰腺健康；B細胞或T細胞耐受性的缺失常常與自身免疫力有關，實際上，人類白細胞抗原（HLA）位點通常與自身免疫性疾病易感性風險增加直接相關，儘管詳細的分子、免疫學、遺傳學和臨床研究都深入理解了誘發某些自身免疫性疾病的分子機制，但目前研究人員仍然並沒有完全理解人類自身免疫性疾病的驅動子，包括環境因素和發病機制等。
當前用於自身免疫性疾病的免疫調節藥物都是作用廣泛、非疾病特異性，而且通常會引發諸如感染和惡性疾病等副作用；很顯然，大部分患者對這些治療方法的反應並不理想，甚至根本沒有任何反應；因此，目前研究人員迫切需要通過對特殊自身免疫性疾病患者進行分子和臨床研究，以及結合高通量的整合資料庫分析，來開發新型藥物或重新定向藥物。同時，個體化的藥物與能與新型診斷方法相輔相成，從而幫助研究人員更好地解析自身免疫性疾病的發病機制，同時研究人員還需要進行更多以患者為中心的相關臨床試驗；對自身免疫性疾病的預防也應該成為早期幹預的一部分，這篇文章中，研究人員解讀了當前不同類型的療法，比如合成性藥物、細胞療法、靶向代謝通路和微生物組的策略等，同時也強調了利用基礎性研究、新技術和臨床試驗來動態結合，從而幫助了解更多自身免疫性疾病的發病機制並開發新型療法。
如今研究人員越來越意識到自身免疫性疾病的複雜性，但當前的療法僅僅是基於一種簡單化和還原主義的病理性理解和認識；在臨床實踐中，患者常常會被採用反應性逐步增強、反覆試驗的方法，從不同的常規疾病修飾性藥物開始進行治療，比如用於類風溼性關節炎的甲氨蝶呤、用於多發性硬化症治療的幹擾素b，以及用於炎性腸病和銀屑病治療的皮質類固醇等。如果患者並未產生充分反映的話，研究人員就會升級新的藥物，比如JAK抑制劑或生物性藥物；所有種類的藥物都擁有一個共同點，即其廣泛作用性，但其並不具有疾病特異性，而且常常會產生一定的副作用，與已經進入到腫瘤學研究領域的個體化療法相比，這些藥物或許缺乏個體化特性；因此，想要實現對自身免疫性疾病患者更具體和個體化的治療，研究人員就需要更深入地理解個體自身免疫性疾病的複雜性，以及疾病在不同患者體內的表現。
為了描述疾病的複雜性，研究人員就需要通過應用多組學技術並整合詳細的臨床表型信息，從而對受影響患者機體的組織體液和活檢組織進行縱向分析，這些不均一的數據集信息應當通過開發新型統計學方法而加以利用，從而支持研究人員開發更具特異性且副作用較小，而且能用來開發生物標誌物的新藥，總而言之，這些方法能夠改善研究人員對療法的決策，以便在正確的時間為正確的患者提供正確的治療。
圖片來源：Lars Fugger, et al. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.03.007
這篇綜述文章中，研究人員概述了一些新的研究方向來闡明自身免疫性疾病的發病機制，同時也為開發新型療法提供了一個不斷擴展的思路；因此，新型療法的開發就需要考慮到自身免疫性疾病相互之間和內部的複雜性，但同時也允許進行聯合使用，而這對於當前疾病修飾藥物似乎是不可能的，因為其常常會使得藥物副作用的風險增加；在理想的情況下，組合性的療法應該是能夠基於一種能以為妙的方式修飾至少一種疾病相關通路的藥物，而免疫系統能夠被修飾到足以抑制自身免疫性，但與此同時其也能允許有效地處理感染和惡性轉化，尋找到這些「甜蜜點」或能幫助研究人員開發更具特異性且效應性的療法，比如，這可以通過從人類遺傳學研究中識別疾病保護性突變來實現；基於英國生物樣本庫的數據，研究人員就能研究闡明這些突變是否與諸如感染等副作用相關，如果不是的話，研究人員就能理解這種保護性作用背後的分子機制，並嘗試在藥物開發中對其進行模擬。
如今隨著科學家們開始邁入以患者為中心的精準醫學領域研究，進行以患者為中心的臨床試驗設計來檢測新型治療性措施也是同樣重要的；檢測新藥的傳統方法就是通過隨機臨床試驗，這種方式往往非常僵化、成本高、速度緩慢、而且並不容易進行解釋，此外，參與試驗的患者和對照人群往往也是白人，這或許也是一個問題，因為有研究證據表明，不同人群對藥物的安全性和療效反應也是不同的，因此，一種新型的試驗設計應該是一種自適應的平臺試驗，相比隨機對照試驗而言，其應該更具靈活性且更為快速，而且其應該還能以一種滾動的方式比較並識別出療效最好、副作用最小的藥物和劑量，並能確定收益最大的患者群體。
在新的臨床試驗中納入患者報告的結果測量和種族多樣性患者及對照也是非常重要的，這樣能夠確保新藥不僅會對白人參與者有益；如今研究人員越來越多的認識到，針對病人的特定症狀（比如關節腫脹）或許對於很多病人而言是不夠的，因為其通常還會經歷一些非特定的症狀，比如機體疲勞等，而諸如這些症狀往往並未得到很好地治療，因此，未來研究人員進行臨床試驗或許應該包括患者所報告的結果，從而才能全方位地對自身免疫性疾病患者進行治療，而不僅僅只是針對某些疾病針狀。（生物谷Bioon.com）
參考資料：
Lars Fugger, Lise Torp Jensen, Jamie Rossjohn. Challenges, Progress, and Prospects of Developing Therapies to Treat Autoimmune Diseases, Cell, 2 April 2020, Pages 63-80, doi:10.1016/j.cell.2020.03.007