Cell Stem Cell解讀!基於多能幹細胞的細胞療法的未來與挑戰!

2020年11月23日 訊 /生物谷BIOON/ --諸如胚胎幹細胞（ESCs）和誘導多能幹細胞（iPSCs）等人類多能幹細胞或能為科學家們開發治療難治性疾病和損傷的細胞療法提供前所未有的機會，如今ESCs和ipsCs都已經用於臨床試驗中；然而研究人員仍然遭遇到了限制這些幹細胞使用的實際問題，包括其固有的致瘤特性、免疫原性和異質性等。近日，一篇刊登在國際雜誌Cell Stem Cell上題為「Pluripotent Stem Cell-Based Cell Therapy—Promise and Challenges」的綜述報告中，來自日本京都大學等機構的科學家們就回顧了20年來旨在克服上述三項困難的研究進展。

致瘤性

多潛能幹細胞(PSCs，pluripotent stem cells)的一個重要優勢就是其擁有無限增殖的潛力，因此，如今我們就能為移植準備數十億個多種多樣的人類細胞。然而這一特性或許也是一把雙刃劍，如果細胞在移植後仍然不斷增值的話，其就會導致腫瘤形成，我們可以考慮三種致瘤的情況，首先如果未分化或/和未成熟的細胞保留在已經從人類PSCs分化的最終細胞產品中，畸胎瘤和腫瘤或許就會因為不正確的模式而出現；其次，如果重編程因子在誘導多能幹細胞一直保持活性的話，其可能就會促進腫瘤的發生；第三，致瘤性或許是因為體外培養PSCs期間所發生的基因突變所誘發的。

圖片來源：Shinya Yamanaka. Cell Stem Cell (2020) doi:10.1016/j.stem.2020.09.014

免疫原性

免疫排斥是細胞治療過程中另一個關鍵問題，由患者自身細胞所衍生的iPSCs（誘導多能幹細胞）或能為利用誘導多能幹細胞進行自體移植提供前所未有的機會，然而，自體iPSCs的免疫原性一直以來在科學界都存在爭議；2011年研究者Zhao指出，來自C57/BL6 (B6)小鼠機體的iPSCs當皮下移植到B6小鼠體內時往往不能產生畸胎瘤，在畸胎瘤確實形成的情況下，研究者觀察到了排斥的跡象，比如T細胞的的過濾等；相比之下，B6衍生的胚胎幹細胞能在沒有T細胞浸潤的情況下產生畸胎瘤，研究者將自體ipsCs這種明顯的免疫原性歸因於異常的基因表達。

最近有研究人員就提出，線粒體的新發突變或許能作為自體iPSCs新表位的一個潛在來源，然而，自體iPSCs的免疫原性目前並未得到其它研究成果的支持；研究者Araki等人利用B6小鼠產生了多種胚胎幹細胞和iPSCs細胞系，並能將其分化為皮膚和骨髓組織，當將這些分化的細胞移植到B6細胞後，研究人員並未觀察到其二者在移植或T細胞浸潤方面的差異。研究者Guha等人進行了類似的實驗，並在體外和體內研究中都沒有檢測到同源ipsC衍生分化細胞的免疫原性。

異質性

PSCs共享了相同的兩個特性：多能性和無限增殖的能力，然而每個PSC細胞系都與另一個細胞系並不完全相同，每個細胞系在形態、生長曲線、基因表達及分化為多種不同細胞系的傾向上都是不同的，這種異質性或許是下遊應用的一個障礙，包括細胞療法等。

人類多能幹細胞在細胞療法和其它應用方面的潛力是非常巨大的，目前超過14種疾病和損傷的細胞療法都已經或即將進入臨床試驗階段。人類多能幹細胞（hPSC）技術更為複雜的應用也在不斷穩步推進，這其中就包括從來自白血病和其它血液障礙的PCSs分化為造血幹細胞、製造肝臟類器官用於治療肝衰竭、製造腎臟類器官用來治療腎臟衰竭。儘管研究人員已經從這個角度討論了將基於人類誘導多能幹細胞的產品帶來患者的主要挑戰，但還有幾個令人鼓舞的成功案例激勵著很多科學家們不斷採取行動，如今研究人員正在利用高端的研究手段來克服剩餘的障礙；比如開發諸如器官晶片模型等敏感的體外系統來預測致瘤性，以及識別能減少異質性的因子等，研究人員堅信在不久的將來將能利用更多新技術來幫助改善全世界患者的治療。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

Shinya Yamanaka. Pluripotent Stem Cell-Based Cell Therapy—Promise and Challenges, Cell Stem Cell (2020) doi:10.1016/j.stem.2020.09.014