《Cell》:免疫細胞療法的機遇與挑戰

2020-11-27 騰訊網

日前，一篇發表在國際權威期刊《Cell》上題為「 The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies 」的綜述文章。本綜述文章論述了免疫細胞治療在癌症，傳染病和自身免疫疾病的當前狀況，並討論細胞工程技術方面的進展，從而克服障礙。

01免疫細胞療法概述

細胞療法代表了藥物開發的一種全新範式，其中，免疫細胞療法是最先進的療法之一，已經證明對癌症和傳染病有效。基礎免疫學，基因工程，基因編輯和合成生物學的不斷發展，增強了免疫細胞療法的複雜性，提高了效力和安全性，並拓寬了其治療疾病的潛力。

研究人員對免疫細胞療法的開發產生了極大的興趣，其中T細胞療法被認為是該類療法中最先進的。

TIL和TCR-T細胞在某些實體瘤中的表現讓人興奮，而且CAR-T細胞在治療對B細胞惡性腫瘤中也展現出了巨大潛力，CTL也能夠治療慢性感染。

免疫細胞療法治療人類疾病

免疫細胞療法的適用範圍逐步擴大，包括癌症，感染，同種異體移植和自身免疫。CAR-T或NK細胞，工程改造的TCR和TIL療法已經並且正在繼續在血液和實體瘤中進行測試。

正在開發Treg，CAR-Treg和CAAR-T細胞，以治療各種自身免疫性疾病並防止移植組織的排斥。

免疫細胞療法

非工程免疫細胞療法，包括從患者外周血分離的Treg 擴增後並回輸治療自身免疫性疾病或GVHD等。從腫瘤（通常是黑色素瘤患者）中分離出腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），並擴增回輸體內治療疾病。將病毒特異的CTL復甦，擴增重新輸入HLA配型後的患者體內，以治療慢性感染。

工程免疫細胞療法，通過自體血液，分離T細胞並使用病毒或非病毒方法進行轉基因，構建可以產生工程免疫細胞療法。

工程T細胞的實例包括：

1）TCR-T細胞；

2）CAR-T細胞或CAR-NK；

3）CAAR-T；

4）CAR-Treg。

02TIL細胞療法與CTL細胞療法

二十世紀八九十年，通過輸注經體外擴增的TIL細胞，外加IL-2，能夠使得轉移性惡性黑色素瘤患者緩解，具有開創性的意義。

儘管TIL療法在總體臨床效應非常有限，一部分是因為從非黑色素瘤患者體內產生的生物活性的TIL不充足。但在個別轉移性結直腸癌或乳腺癌治療中，通過輸注TIL後，效果令人驚喜。

20世紀90年代，研究者觀察到，接受異體造血幹細胞移植後出現復發的患者在輸注來自供體的T細胞後，疾病會得到緩解。在患有嚴重免疫抑制的患者中，異體CTL會誘發機體對EB病毒感染及相關淋巴瘤產生反應，儘管MHC匹配過。

CTL已經可以用來治療多種病毒感染了。研究人員利用病毒特異性的CTL 來治療病毒相關癌症前景一片光明，比如EBV、B肝病毒和其它病毒感染等。

由於病毒相關癌症患者仍會排異異體細胞，研究人員還要關注，採用過繼性轉移的異體病毒特異性CTL 或TCR-T細胞 。

03工程免疫細胞療法開發

增強過繼性T細胞療法的工程策略

目前，增強T細胞療法的效力有兩種方法：增強特異性和增加安全性。

開發自殺開關，AND門控和適配器CAR平臺以減輕CAR介導的毒性。c-Jun的異位表達或NR4a因子的基因缺失使CAR T細胞具有精疲力竭性，可能會改善實體瘤的療效並增強持久性。

開發CAR-T細胞，使其分泌特定的因子以增強擴增或持久性（例如，IL-7，IL-12，IL-15或IL-21），減少對淋巴結清掃方案的需要，抵抗抑制性腫瘤微環境（例如，IL-18的分泌，截短的轉化生長因子β[TGF-β]受體的表達），或充當腫瘤特異性的藥物遞送載體（例如，抗PD-1的局部分泌）。

近期，研究者通過CAR-T細胞來治療自身免疫性疾病，開發出了嵌合自體抗體受體（CAARs）。CAARs類似於典型的CARs，不同之處在於其胞外抗原結合結構域能靶向作用自我反應性B細胞的受體。

研究人員利用尋常型天皰瘡小鼠模型進行研究，其自我反應性B細胞能靶向作用介導皮膚損傷的天皰瘡橋粒芯蛋白（Dsg3），攜帶Dsg3胞外結構域且能表達CAAR-T細胞靶向作用致病性B細胞，從而達到治癒疾病的目的。

結果表明，CAR-T細胞能夠用於治療B細胞所介導的自身免疫性疾病，比如類風溼性關節炎和紅斑狼瘡等。

免疫細胞療法是一類快速發展的治療方法，已經在某些B細胞惡性腫瘤中顯示出驚人的效果，並且在未來幾年內，在癌症和其他疾病的治療方面具有越來越重要的地位。

FDA批准的CAR-T細胞療法在治療B細胞惡性腫瘤方面已經取得了顯著的進展，但治療實體瘤或許還會面臨一些挑戰。

參考文獻：

The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies. Cell, 181(1), pp.46-62.

文章來源：幹細胞者說

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