...開發出CAART細胞療法,有望治療黏膜尋常型天皰瘡等自身免疫性疾病

在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員發現，在動物模型中，一種強大的潛在治療自身免疫性疾病黏膜尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris, PV）的新方法是安全而有效的。他們根據從一種名為嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）療法的前沿抗癌策略中獲得的經驗，設計和開發了這種新的細胞靶向療法，其中，CAR-T細胞療法是對患者自身的T細胞進行基因改造，然後將這些經過基因改造的T細胞灌注回患者體內來攻擊癌細胞。類似的基因修飾可引導T細胞選擇性地破壞導致黏膜PV的自身反應性B細胞。這些發現為啟動臨床研究鋪平了道路，並為可能開發基於細胞的自身免疫性疾病新療法建立了臨床前測試模式。相關研究結果近期發表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標題為「Antigen-specific B-cell depletion for precision therapy of mucosal pemphigus vulgaris」。

圖片來自Journal of Clinical Investigation, 2020, doi:10.1172/JCI138416。

論文共同通訊作者、賓夕法尼亞大學皮膚科教授Aimee Payne博士說，「基於這些研究，美國FDA批准了一項試驗性新藥申請，使得它能夠進行首次人體臨床試驗，以測試這種新療法對黏膜PV患者的安全性和耐受性。」

在美國，黏膜PV患者人數為4000多一點。這種疾病是由免疫系統錯誤地將人體自身的一種蛋白解釋為「外來的」並對它發動抗體攻擊而引起的。這種稱為橋粒芯蛋白3（desmoglein 3, DSG3）的蛋白存在於口腔和其他孔口的內壁中，患者的口腔和其他黏膜部位會出現水泡，並可能出現致命的併發症。雖然目前的治療方法，包括類固醇和其他廣泛的免疫抑制劑，是有效的，但它們需要長期使用，並有顯著的副作用，包括增加的危險感染風險。

Payne和她的同事們尋求一種更安全、更有針對性的治療方法：只移除產生抗DSG3抗體的B細胞，而使得免疫系統的其他部分保持完整。

為了實現這一目標，他們使用了一種改良版的CAR-T細胞療法。在過去的十年中，多種CAR-T細胞療法成功地被批准用來治療某些B細胞白血病和淋巴瘤患者。

在標準的CAR-T細胞方法中，醫生從患者血液中採集T細胞，對這些T細胞進行基因改造使之攻擊B細胞，在實驗室中培養並擴增這些經過基因改造的T細胞，然後將這些CAR-T細胞重新注入患者體內，以尋找並消滅體內所有的B細胞，包括導致淋巴瘤的B細胞和正常的B細胞。

B細胞是製造抗體的免疫細胞，所製造的抗體包括PV患者體內的抗DSG3抗體。不過，這些研究人員並沒有採用CAR-T細胞策略來消滅PV患者體內的所有B細胞，而是對這種策略進行了調整，使得它變得更加精準；具體的想法就是對PV患者的T細胞進行基因改造，使得DSG3成為經過基因改造後的T細胞表面上的誘餌受體的一部分，並對這些T細胞進行編程，使之僅攻擊和殺死產生抗DSG3抗體的B細胞。

這種「外科手術式打擊」的方法原則上只破壞產生抗DSG3抗體的特定B細胞，而使得免疫系統的其他部分保持完整，因而避免了廣泛的免疫抑制給患者帶來的感染風險的增加。

在這篇論文中，這些研究人員報告了這種稱為DSG3嵌合自身抗體受體T細胞（desmoglein 3 chimeric autoantibody receptor T cell, DSG3-CAART）的新策略在一系列臨床前測試中取得成功。他們的研究結果包括：

（1）在實驗室對來自PV患者的B細胞進行的細胞培養測試中，DSG3-CAART細胞幾乎殺死了所有產生抗DSG3的B細胞，同時保留了其他B細胞；

（2）在被動轉移的雜交瘤細胞系和主動免疫的PV小鼠模型中，DSG3-CAART治療改善了水泡樣疾病症狀，降低了抗DSG3抗體的水平，而沒有明顯的毒副作用；

（3）在對人體細胞的體外培養和高通量膜蛋白組陣列中，DSG3-CAART細胞除了靶向產生抗DSG3抗體的B細胞之外，似乎與其他靶標沒有相互作用；

（4）利用從接受免疫抑制治療的PV患者體內收集的細胞構建出的DSG3-CAART與從健康供者體內收集的細胞構建出的DSG3-CAART表現一樣好，除了一小部分接受高劑量多種免疫抑制藥物治療的患者。

基於這些有前景的臨床前實驗結果，包括這篇論文中發表的實驗數據，FDA最近批准了DSG3-CAART的1期臨床試驗的試驗性新藥申請，並在7月開始招募患者。

Payne表示，原則上，利用T細胞消滅產生有害抗體的B細胞群體開發出類似的高度針對性的策略可以針對其他自身免疫性疾病進行調整。

Payne說，「我們在這項研究中呈現的臨床前數據可能有助於在未來開發針對其他抗體介導的疾病的CAART細胞療法。」

參考資料：

1.Jinmin Lee et al. Antigen-specific B-cell depletion for precision therapy of mucosal pemphigus vulgaris. Journal of Clinical Investigation, 2020, doi:10.1172/JCI138416.

2.New strategy against autoimmune disease demonstrates safety and efficacy in preclinical animal models

https://medicalxpress.com/news/2020-09-strategy-autoimmune-disease-safety-efficacy.html