最詭異的「喪屍」病原，直到兩位諾獎得主出現後它才露出真容

與朊粒有關的研究已經兩獲諾獎。Daniel Carleton Gajdusek（左）榮獲1976年的諾貝爾生理學或醫學獎；Stanley Prusiner（右）榮獲1997年的諾貝爾生理學或醫學獎。（圖源：維基百科）

撰文 | 高玉琪

責編 | 邸利會

18世紀30年代，歐洲一些地區的綿羊出現了怪異的行為：它們步態蹣跚，嘴唇發抖，肌肉抽搐，不時啃咬自己，還一個勁兒在籬笆、樹木、巖石上刮蹭身體，直到皮肉破損，就像正在忍受著劇烈的瘙癢。人們形象地稱之為「羊瘙癢症」（scrapie）。

此後的200多年裡，其他國家的農場也出現了類似的病症。發病的羊一隻接一隻死去，人們卻完全搞不清楚這種疾病從何而來，也沒有任何救治的辦法。

到了20世紀初，人們在紐幾內亞的土著部落中發現了一種致命疾病——「庫魯病」（kuru，在當地意為「因恐懼而顫抖」）。病人發病後，一開始會感到頭痛關節痛，後來就會站立不穩，口齒不清，肌肉痙攣，記憶喪失，最終在一年之內因痴呆而死，臨死前還會詭異發笑。

同羊瘙癢症一樣，庫魯病的致死率也達到100%，病因不明，沒有任何醫治的手段，只能眼睜睜看著患者在痛苦中死去。

那時，人們並沒有發覺歐洲農場的羊瘙癢症和南太平洋島嶼上的庫魯病之間有什麼聯繫，也不會料想到，一類前所未知、充滿謎團的病原體，已經悄悄展露出了它的魅影。

不入虎穴，焉得虎子

揪出庫魯病元兇的，是美國科學家丹尼爾·卡爾頓·蓋杜謝克（Daniel Carleton Gajdusek）。

蓋杜謝克於1923年出生於美國一個移民家庭。他的父親是屠宰場老闆，母親則喜歡文藝，經常給孩子們講古典神話。

蓋杜謝克從小就很「另類」，他對父母的愛好毫無興趣，而是更喜歡黏在姨媽艾琳（Tante Irene）——一位優秀的昆蟲學家身邊。

在艾琳的感染下，孩童時期的蓋杜謝克就對自然科學無比著迷。他經常聽艾琳講她的研究，還幫助艾琳捕捉昆蟲。

少年蓋杜謝克戴著一副大眼鏡，整天埋頭於厚厚的科學書籍，和同齡的孩子格格不入。班裡的同學們都覺得他是「怪胎」，常常嘲笑和欺凌他。而那時的蓋杜謝克，已經立下了自己終生的奮鬥目標：成為醫學領域的科學家。

蓋杜謝克在的科研方面有著超乎尋常的天賦，他16歲考入羅徹斯特大學打下數理化基礎，22歲就拿到哈佛醫學院的博士學位，成為當時哈佛曆史上最年輕的醫學博士。畢業後，他投身於加州理工學院的前沿研究當中，對科研的熱情與日俱增。

蓋杜謝克全身心投入到棘手的醫學難題中，尤其對一些致命疾病 「情有獨鍾」。在同事們眼中，他是個特立獨行的工作狂，人送綽號：原子彈蓋杜謝克。甚至有人認為，幸好蓋杜謝克立志當科學家而不是罪犯，否則他的能力足以讓世界陷入恐慌。

20世紀50年代，蓋杜謝克來到紐幾內亞開始調查庫魯病，由此開啟他最為重要的一段職業生涯。

庫魯病爆發於紐幾內亞西部高地一個名為弗雷（Fore）的部落中。部落裡的族人祖祖輩輩居住在原始森林中，過著與世隔絕的採獵生活。

庫魯病奪去了成千上萬弗雷族人的性命，且大多為婦女和兒童。當時醫學界對這種前所未遇的疾病完全無解，甚至沒人試圖去揭開病因。

而對於一向喜歡挑戰高難度課題的蓋杜謝克來說，庫魯病簡直就如同可遇而不可求的曠世奇珍。他覺察到庫魯病的非同尋常，並做出了一個大膽的決定——暫時不回美國了！留在這裡把庫魯病查個水落石出。

這種明知沒有解藥，也沒做什麼防護措施就拎包入住疫區的行為，放在今天，無異於在新冠集中爆發的人群中裸奔，極度冒險和瘋狂。

不過，蓋杜謝克卻樂在其中。他很快融入到部落中，傾力取得了族人的信任，採集到病人的血液和組織樣本。

起初，蓋杜謝克的調查毫無頭緒。他排查了病人身上的各種致病微生物，沒有查出結果，而後檢測了食物和附近水源中的毒素、重金屬，又與當地族人同吃同住仔細觀察他們的生活習慣，還是一無所獲。

當地部落「重口味」的送葬儀式

直到有一天，他參加了部落裡一場重口味送葬儀式，才逐漸開始接近真相。

部落中一位德高望重的長老因庫魯病逝世，族人們則聚在一起，為了表達哀思和繼承長老的智慧，他們把長老的屍體切開分食，肉多的部位分給了族群中地位較高的男性，而大腦、內臟等部位則分給了婦女和兒童——大家就這樣愉快地吃了起來……

這場人肉盛宴讓蓋杜謝克隱約覺察到，或許庫魯病的傳播和同類相食的行為有關聯。他立刻和同事採集了一批已逝病人的大腦樣本，帶回美國進行研究。

令他們沮喪的是，常規方法根本無法從這些樣本中分離出引發庫魯病的病原體。這種神秘病原體顯示出明顯的遺傳特性，但樣本中找不到任何可疑的遺傳物質，這讓蓋杜謝克困惑不已。

這種非同尋常的病原體到底是什麼？也許是一種從未被發現的另類病毒？為了驗證自己的假設，蓋杜謝克又做了一系列動物實驗。

他把庫魯病死者腦組織磨碎，用細菌無法通過的濾膜過濾後，將過濾液注入猩猩腦內，希望能夠重現病症。一開始，猩猩並沒有表出任何的異常。經過漫長的等待，蓋杜謝克的堅持總算有了回報——一隻參與實驗的猩猩在注入庫魯死者「腦汁」的兩年後，首次出現了類似庫魯病的症狀。

隨後幾年，他又在猴子以及水貂等動物上成功重現了病症。蓋杜謝克由此發現，庫魯病具有感染性和較長的潛伏期，病原體集中分布在患病死者的腦部（其他組織中的含量很少），從而導致神經性疾病。帶有病原體的腦組織進入健康動物體內就可能造成感染。這也就解釋了為何弗雷部落裡的婦女和兒童患病率最高——她們接觸到的庫魯病死者大腦最多。

後來，在蓋杜謝克的勸說下，弗雷人拋棄了吃人腦的習俗，庫魯病也從此漸漸消失。

蓋杜謝克獲得1976年諾貝爾生理或醫學獎

蓋杜謝克憑藉自己的勇氣和執著，破解了庫魯病的謎團，他也由此獲得了1976年的諾貝爾生理學或醫學獎。

這段歷史後來在各種課本的出鏡率很高，「吃人腦」的故事大概也成了不少孩子揮之不去的童年陰影。

它們都是「朊病毒」

弗雷部落的庫魯病被打敗了，但這只是人類第一次與這種神秘病原體的正面交鋒，它們並沒有從此銷聲匿跡，而是剛剛露出冰山一角。

蓋杜謝克的發現，勾勒出了神秘病原的一個模糊的輪廓。但它的真身究竟是什麼，依舊撲朔迷離。隨著對它的進一步研究，很多現象令科學家們感到無比困惑和驚詫。

這種病原體的個頭很小，又具有感染性，大部分科學家們認為它是某種未知的病毒。但在電子顯微鏡下，卻找不到任何與病毒有關的結構。不僅如此，科學家甚至沒有檢測到宿主原有成分之外的物質……它幾乎就像穿上了「隱形衣」。

更詭異的是，這種病原體不僅有「隱身衣」，還扣著「金鐘罩」！那些能夠徹底滅掉其他病原菌的辦法，放在它身上卻毫無作用：它能夠抵禦高溫、多種核酸酶與蛋白質酶、甲醛、超聲波、紫外線等常規處理，甚至連伽馬射線都無法將其滅活。

「看不見」又「殺不死」，這種開了掛的病原體可謂人類醫學史上最不按套路出牌的對手（也難怪一開始有學者不相信它來自地球），以至於甚至很長時間都無法給它正式命名。

不過，它的發病方式和一些組織病理學特徵引起了科學家們的注意，比如，在死者的腦組織切片上能觀察到大量「空洞」，好似一塊滿是窟窿的海綿，其間還有大塊「澱粉樣斑塊」。

這樣的特徵，與流行了200多年的羊瘙癢症，20世紀以來出現的狂牛症（Bovine Spongiform Encephalitis，BSE），全球範圍零散報導的人類克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob Disease），以及傳染性水貂腦病（transmissible mink encephalopathy）等疾病如出一轍。

而且，從流行病學角度來看，這些疾病都可能通過食用帶有病原的食物，在同種或異種動物間傳播（如牛或水貂於吃了帶有病羊肉的飼料可能發病）。

這些線索，漸漸把很多相對孤立的報導串聯在一起，為揭開神秘病原的面紗做了鋪墊。科學家們將這類疾病歸為「傳染性海綿狀腦病」（TSE），並開始探究它們之間的聯繫和背後的分子機制。

這其中，貢獻最為卓越的是美國的另一位科學家——史坦利·布魯希納（Stanley Prusiner）。

布魯希納出生於1942年，1968年拿到賓夕法尼亞大學醫學博士學位。畢業後在加州大學舊金山分校（UCSF）實習了一段時間，他感受到神經生物學在未來大有可為，於是留下來從事生化、神經和病毒的研究工作。

1972年，布魯希納收治了一位患有克雅氏病的女性患者——這是他第一次與「神秘病原」碰面。這種詭異的病原體讓布魯希納感到十分驚訝，他決心揭開這種病原體的真實面目，去破譯它的分子結構。

布魯希納用2年時間研讀了所有他能找到的相關文獻，並於1974年建立實驗室，準備從羊瘙癢症入手研究「神秘病原」。然而，這類病原的研究十分棘手，技術門檻高，試驗周期冗長，且要消耗巨額經費。

這些困難沒有阻擋布魯希納的研究熱情，他開始設計實驗分離病原。

以往的很多觀點認為「神秘病原」屬於某種病毒，布魯希納一開始也預測這些病原是一種微型病毒。根據常識，所有病毒都含有DNA或RNA這樣的核酸成分，然而經過一次又一次的檢測，布魯希納始終沒能從這些病原樣本裡發現核酸，取而代之的是蛋白質！

他根據自己的觀察和推測，提出了一種全新的假設：這些「神秘病原」不是病毒，而是一類具有病毒特性的蛋白質，並將其命名為「朊病毒」（prion，又可譯為「朊粒」）。

1982年，布魯希納首次將他的初步研究成果公之於眾，「朊病毒」的大名赫然出現在人們的眼前。

這篇具有顛覆意義的論文，推翻了之前「神秘病原」屬於病毒的假說，甚至挑戰了當時早已深入人心的分子生物學「中心法則」（指遺傳信息的傳遞方式為：DNA→RNA→蛋白質，蛋白質不能自我複製）。論文一經發表，就掀起軒然大波，不僅引來很多業內科學家的強烈反對，還遭到一些媒體的抨擊。

布魯希納沒有因為這些質疑和批評聲而退縮，在家人和同事們的支持下，他短暫休整後就繼續投入到研究當中。

1983年，布魯希納的課題組終於發現了朊病毒對應的蛋白質（Prion Protein, PrP）；1984年，編碼這些蛋白的胺基酸序列得到確認；緊接著，編碼朊病毒蛋白的基因被成功克隆；到了90年代初，布魯希納與合作者共同解析出朊病毒的蛋白結構……

一個個鼓舞人心的進展，讓布魯希納的理論更加堅實。隨著研究的不斷深入，困擾人們數十年之久的「神秘病原」，終於揭下它的面紗，給大家看了個「正臉」。

布魯希納獲得1997年的諾貝爾生理或醫學獎

自此，羊瘙癢病、庫魯病、克雅氏病、狂牛症等傳染性海綿狀腦病的幕後黑手被真正揪到了臺前，布魯希納也因為發現朊病毒及其致病機理，榮獲1997年的諾貝爾生理學或醫學獎。

「喪屍」病原，無處不在又滿身謎團

直到布魯希納將朊病毒真身捉拿歸案，人們才恍然大悟：難怪之前這麼久都無法找到病原，它們本質上就是宿主自己的蛋白質！好個「不識廬山真面目，只緣身在此山中」……

這種蛋白主要分布在動物的神經細胞中。正常狀態下的PrP蛋白（即PrPC）人畜無害，是細胞工廠中平凡的員工，默默執行著自己的日常工作，下崗後可被蛋白酶降解清除。

朊病毒的傳播大多數為自發性，少數的可以通過人傳人的方式進行傳播

然而在某些情況下，這個蛋白會從富含α螺旋的結構，向著富含β摺疊的另一種結構（PrPSc，是PrPC的天然同分異構體）轉化，朊病毒就誕生了。

朊病毒的增殖方式非常特別。雖然不能自我複製，但每一個朊病毒都像是一個「喪屍王」，碰到PrPC正常蛋白就咬上一口，把它轉化成新的「喪屍」，形成連鎖反應。這群錯誤摺疊的喪屍蛋白質，會像帶磁性的樂高部件那樣互相吸引，嚴絲合縫連結在一起，越聚越多，並四處擴散。不堪重負的神經細胞一個接一個壞死，動物也漸漸喪失心智，無法控制自己的身體，最終痴呆死亡。

刀槍不入的朊病毒並不會隨著宿主死去，它們可能留在肉製品、手術器械，以及環境中伺機待發，冷不丁就在下一個受害者身體中按下生命倒計時開關。

之後的許多發現更加令人吃驚：能帶來「喪屍效應」的朊病毒，遠不止PrP一種，而有類似特徵的蛋白，也不止存在於動物界。

近年來，科學家陸續在真菌、植物、細菌，甚至病毒中發現了朊病毒的身影。迄今，所有的生命形式中都被證實存在朊病毒。人們原本懷疑是「外星來客」的朊病毒，其實是地球上無處不在的常住居民。

朊病毒身上還有很多謎團。除了庫魯病、克雅氏病這種罕見的傳染性海綿狀腦病，其他一些更為常見且難以治療的神經進退性疾病，如阿爾茲海默症、帕金森症候群等也與異常摺疊和聚集的蛋白質有關，朊病毒研究或許能為這些疾病的攻克提供思路。而年近80的布魯希納，至今仍在為破解這些問題而做出努力。

朊病毒存在的意義究竟是什麼？我們還無從知曉。但它的發現歷程給了我們些許啟示——生命的可能性總會超越人類的想像。正如布魯希納所說的那樣：「那些仔細求證卻有悖常理的結果，往往蘊藏著前所未有的科學真相。」 而這些真相，讓人類擁有了與疾病搏鬥的籌碼。

註：作者致謝審稿人西北農林科技大學南昊老師對本文提出的寶貴意見。

參考資料

1. BBC-Storyville. The Genius and The Boys

1. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1976/gajdusek/biographical/

2. Gajdusek D C . Unconventional viruses and the origin and disappearance of kuru[J]. ence, 1977, 197(4307):943-960.

3. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1997/prusiner/biographical