Nature Microbiology | 浙江大學於曉方團隊揭示HIV/SIV抑制先天免疫反應調控通路

2021-02-26 iNature


先天免疫是宿主防禦病原體的第一道防線。抑制先天免疫應答對於所有病毒的存活是至關重要的。然而，先天免疫和HIV/SIV之間的相互作用的表現不佳。

2019年10月28號，浙江大學醫學院於曉方團隊在Nature Microbiology上在線發表了題為HIV-2/SIV Vpx targets a novel functional domain of STING to selectively inhibit cGAS–STING-mediated NF-κB signalling的研究論文。該研究發現Vpx是一種新的先天免疫活化抑制劑，它與刺痛的標誌體結合併幹擾NF-κB的核轉位和先天免疫基因的誘導，表明HIV/SIV對先天免疫的抑制可能是關鍵的致病因素，使其成為幹預的有希望的靶點。

人類免疫缺陷病毒-2(HIV-2)和某些猴免疫缺陷病毒(SIV)系編碼病毒相關蛋白Vpx ，這是病毒在巨噬細胞、原代CD4 T細胞和樹突狀細胞中複製所必需的。眾所周知，VPX的一項功能是增強逆轉錄過程中病毒DNA的積累.VPX劫持crl 4-dcaf 1 e3泛素連接酶，引發無菌alpha基序和含HD域的蛋白1（SAMHD1）的降解的降解，從而促進病毒在巨噬細胞中的感染。SAMHD 1是唯一已知的人類dNTPase。在沒有VPX的情況下，SAMHD 1降低細胞內dNTP水平以限制病毒反轉錄。

SAMHD1還與自身免疫性疾病、癌症發育、內源性逆轉座子的調節、抗不同病毒的抗病毒活性以及DNA複製和DNA損傷的修復相關。SAMHD1耗盡觸發I型幹擾素生產，I型幹擾素是HIV/SIV27–31的有效抑制劑。在沒有SAMHD1的情況下，DNA複製叉產生DNA片段並觸發由環狀GMPAMP合酶(cGAS)介導的DNA感測途徑和幹擾素基因刺激因子(STING)，這導致包括幹擾素產生在內的固有免疫應答的激活。編碼HIV / SIV Vpx的病毒是否可以通過消耗SAMHD1而限制先天免疫激活來感染靶細胞是一個懸而未決的問題。

cGAS–STING介導的NF-κB信號由Vpx. cGAMP拮抗

在這裡，研究人員發現VPX是一種新的先天免疫活化抑制劑，它與刺痛的標誌體結合併幹擾NF-κB的核轉位和先天免疫基因的誘導。VPX的這種新功能可能與其在介導抗病毒因子SAMHD1降解中的作用分離，並且在不同的HIV-2/SIVVPX中保守。Vpx選擇性抑制cGAS–STING介導的核因子κB信號傳導。此外，VPX和VPR對Cgas-Sting活性具有互補的活性。由於SIVMAC缺乏VPX和VPR均低於VPR或VPX的SIV，因此，HIV/SIV對先天免疫的抑制可能是關鍵的致病因素，使其成為幹預的有希望的靶點。

原文連結：

https://www.nature.com/articles/s41564-019-0585-4

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