2019年6月13日訊 /
生物谷BIOON /——基因正常表達是生物生長、發育等一切生命活動的基礎之一，它在細胞分裂分化、組織器官形成和發育等過程中發揮著至關重要的角色，而異常的基因表達與多種疾病（如癌症等）密切相關。為此，本文中小編為大家盤點了關於基因表達在機體各方面功能和疾病中的新功能的最新研究進展，與大家一起學習進步！
儘管近幾十年來我們對人體細胞和組織的了解逐步增加，但許多問題仍然沒有得到揭示。例如，實驗室中用於研究細胞類型的技術具有局限性，而且不能實現對細胞功能的精細細節。為克服這一障礙，由Holger Heyn領導的西班牙巴塞隆納基因組調控中心（CRG）的國家基因組分析中心（CNAG-CRG）的一組科學家開發了一種新的計算工具，基於數學理論，能夠推斷健康和病理器官的全球大規模調節網絡。研究人員能夠確定與器官功能和疾病潛在驅動因素相關的基因。
"我們以前開發的單細胞轉錄組學工具對於發現未知細胞類型非常有用，"作者說到： "這些工具使我們能夠描述細胞的新類型和亞型，具有獨特的生物學作用和等級關係"。到目前為止，已經使用單細胞分析來了解細胞類型及其在組織內的功能。而最近研究開發的工具將使他們更進一步，觀察基因如何相互作用，最終促進組織的形成。 "我們的工具試圖準確地解決控制細胞形態和功能的調節過程，"作者強調說。
CNAG-CRG研究人員處理了來自成千上萬個細胞的數據集，以推斷驅動細胞表型形成及其各自功能的調節網絡。他們運用這一新型工具研究II型
糖尿病和阿爾茨海默病，並且能夠找到與這些疾病相關的功能變化。這為尋找新的藥物目標打開了大門。
胰島素受體（IR）信號傳導是正常代謝控制的核心，並且在流行的慢性疾病中失調。胰島素受體在細胞表面與胰島素結合併通過細胞質激酶快速地傳導信號。然而，調節胰島素長期作用的機制尚不清楚。
圖片來源：Cell
在一項新的研究中，來自美國麻省總醫院、哈佛醫學院和哈佛大學陳曾熙公共衛生學院的研究人員發現胰島素受體與細胞核中的RNA聚合酶II結合，並且在全基因組範圍內的啟動子上顯著富集。目標基因高度富集胰島素相關功能，包括脂質代謝、蛋白合成以及包括
糖尿病、神經變性和癌症在內的疾病。相關研究結果發表在2019年4月18日的Cell期刊上，論文標題為"Insulin Receptor Associates with Promoters Genome-wide and Regulates Gene Expression"。
胰島素增加胰島素受體在染色質上的結合，但是在一種胰島素抗性疾病模型中，胰島素受體在染色質上的結合受到破壞。胰島素受體結合到啟動子上由一種稱為宿主細胞因子-1（HCF-1）的共調節因子和轉錄因子介導，這就揭示出胰島素對基因調節的一種HCF-1依賴性途徑。由此可見，這些結果表明胰島素受體與啟動子上的轉錄複合物（transcriptional machinery）相互作用，並鑑定出一種對與胰島素在生理和疾病中的作用相關的基因進行調節的途徑。
自噬（Autophagy）是一種重要的機體生物性循環機制，其能有效維持機體所有組織內部的自我平衡，很多研究都嘗試理解機體自噬水平的降低與老化進展之間的關聯，然而截止到目前為止研究人員並未給出一種清楚的解釋。
近日，一項刊登在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，研究人員通過研究發現，在線蟲、果蠅和小鼠組織中，Rubicon的表達水平會以一種年齡相關的方式增加。
研究者Yoshimori說道，Rubicon被認為能夠有效抑制自噬的過程，而敲除小鼠機體中的Rubicon就能夠幫助減緩自噬相關肝臟疾病的發生，因此，研究者推測，Rubicon或許會通過其與機體自噬過程的相互作用來直接影響機體衰老。這項研究中，研究者發現，多個衰老動物模型（線蟲、果蠅和小鼠）機體組織中Rubicon的水平會增加，當抑制Rubicon的表達後，所有模式動物都會表現出機體自噬活性的增加，從而就會明顯改善多個年齡相關的因子，並能適當延長線蟲和果蠅的壽命。
研究者指出，模式動物機體中Rubicon的表達會導致其與年齡相關的運動能力發生下降，同時其機體纖維化的水平也會發生下降；更重要的是，研究者還發現，Rubicon的表達會使得衰老的小鼠抵禦誘發帕金森疾病的傾向。由於Rubicon水平的增加會導致老化動物機體中自噬水平下降，因此抑制Rubicon的表達或許有望延長人類的健康壽命。
近日，一項刊登在國際雜誌Circulation上的研究報告中，來自西班牙國家心血管病研究中心的科學家們通過研究發現，血細胞中CD69分子的表達水平或能幫助預測個體的動脈粥樣硬化風險。
研究者指出，CD69或能作為一種T細胞受體來氧化脂蛋白從而促進炎症控制並抑制動脈粥樣硬化的發生，將LDLox與CD69相結合就能誘發T淋巴細胞採取抗炎性措施，保護小鼠和人類機體中動脈粥樣硬化的發生。文章中，研究者利用缺失CD69基因的小鼠進行研究，同時通過對來自305名參與者血液樣本中淋巴細胞表達的CD69進行分析後，研究者證實了該研究結果的臨床相關性。
本文研究結果表明，機體循環的淋巴細胞中CD69的表達與亞臨床動脈粥樣硬化的存在和疾病嚴重程度呈負相關關係。如今心血管疾病是誘發全球人群死亡的主要原因，因此後期研究人員還需要進行更為深入的研究來開發治療動脈粥樣硬化的新型療法和策略。
近日，一項刊登在國際雜誌EbioMedicine上的研究報告中，來自阿拉巴馬大學的科學家們通過研究發現，線粒體或能改變機體的代謝和基因表達。研究者Scott Ballinger博士表示，在長達50年的時間裡，科學家們一直在利用孟德爾遺傳學來尋找機體的疾病易感性，線粒體DNA對疾病易感性的可能性影響取決於兩個事實，首先一個人機體所有的線粒體DNA都來自於母親（卵細胞），這與細胞核中染色體的基因並不相同（一半來自母親，一半來自父親），其次，人類線粒體DNA會進化成為不同的單體型，每一種類型都會
遺傳特殊的線粒體DNA突變，目前大約有25-35種基本的線粒體DNA單體型。
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為了調查線粒體DNA對機體健康的影響，研究人員對小鼠機體線粒體的背景進行交換，隨後尋找小鼠機體代謝和細胞核基因表達的改變，尤其擁有不同的線粒體DNA序列，以及是機體存在與代謝相關的疾病的易感性差異時。當關閉了線粒體DNA背景後，研究人員將小鼠的飲食從低脂肪轉化為高脂肪飲食，隨後測定了小鼠機體成分、脂肪組織的代謝和細胞核基因表達的改變。
研究者發現，轉換線粒體的
遺傳背景信息或會明顯影響小鼠機體的肥胖、機體整體代謝以及細胞核基因的表達情況。比如，當餵食低脂和高脂飲食後，擁有相同核基因組但不同線粒體DNA背景的小鼠在內臟和皮下脂肪中的基因表達會發生顯著的變化，受影響基因的數量變化範圍為10-50倍，而且線粒體DNA的背景會影響受影響基因的數量。此外，研究者還發現，小鼠機體體脂的代謝效率和體脂百分比也會受到影響。
比較任何兩個人的DNA，你會發現他們的遺傳密碼中的數百萬個位點存在著不同。如今，在一項新的研究中，來自美國拉霍亞
免疫學研究所（LJI）的研究人員分享了大量數據，這些數據對於破譯這種自然
遺傳變異如何影響免疫系統保護我們健康的能力至關重要。相關研究結果於近日在線發表在Cell期刊上。
為了確定遺傳變異對免疫系統的影響，Vijayanand及其同事們產生了15種類型免疫細胞的基因活性譜，其中這15種類型的免疫細胞發表著在91名健康供者中每個人的血液中發現的最為豐富的細胞類型。他們的研究結果揭示了遺傳變異對免疫系統中基因活性的深遠影響。對12000多個基因---大約佔這些細胞中所有活性基因的60％---而言，天然存在的
遺傳變異與某些細胞類型中基因活性的顯著差異相關。Vijayanand說，"我們觀察到的效應大小是令人吃驚的。這不是一些微小變化。"
為了構建這種免疫細胞圖譜，Vijayanand團隊首先從健康供者的血液樣本中分離出不同類型的免疫細胞。他們隨後評估了供者特異性的
遺傳變異，並利用RNA測序確定每種細胞類型中的每個基因的活性水平。這種分析包括了13種類型的免疫細胞。對於其中的兩個免疫細胞類型，除了評估處於靜息的無活性狀態的細胞中的基因活性外，該團隊還刺激這些細胞，刺激方式類似於它們在識別病原體或惡性癌細胞時接受到刺激物，隨後也在這種激活中分析處於這種激活狀態下的基因活性譜。
最終，Vijayanand團隊對1500多個樣本進行了測序和分析，結果就是產生了大量的數據。通過篩選這些數據，該團隊已發現了免疫系統的一些令人吃驚的特徵。比如，這些研究人員發現特定類型的免疫細胞中的基因活性在男性和女性之間存在顯著差異。此外，他們發現僅在一種細胞類型中，
遺傳變異通常影響附近基因的表達；因此，這些獨特差異在使用全血時可能不會發現到。他們還開始跟進一些有趣的線索，以便研究他們的數據是否揭示了某些與疾病相關的基因發揮的作用。
Wnt信號是一個進化保守的信號途徑，在細胞增殖、細胞極性、細胞運動、分化、存活、自我更新和鈣平衡方面發揮重要作用。經典Wnt信號是由β-catenin介導的Wnt信號途徑，在沒有Wnt信號的情況下，細胞內的β-catenin會被由Axin、APC、GSK3和CK1形成的降解複合體降解，Wnt配體能夠抑制β-catenin的降解導致β-catenin在細胞核內積累與TCF/LEF家族轉錄因子形成複合體激活Wnt靶基因的轉錄。
之前一直認為對於經典Wnt信號途徑來說，入核的β-catenin發揮活性主要由TCF/LEF家族轉錄因子所介導。但是來自瑞士的研究人員利用CRISPR/Cas9基因編輯方法構建了缺少TCF/LEF家族所有四個基因的HEK 293T細胞，發現β-catenin也可以不依賴TCF/LEF轉錄因子調節靶基因的轉錄。
在這項研究中，研究人員通過全轉錄組測序分析發現一部分β-catenin轉錄靶基因並不需要TCF/LEF轉錄因子來進行調控。與該結果一致的是，他們在一個全基因組分析中觀察到，缺少TCF/LEF的情況下β-catenin仍然能夠佔據特定的基因區域。研究人員還證實即使缺少TCF/LEF，β-catenin也可以與其他轉錄因子結合發揮轉錄活性，並將其稱為β-catenin-GHOST反應。
近日，來自美國凱斯西儲大學的科學家們通過研究發現，一種特殊的單一蛋白或能調節發育中精子內部一連串關鍵基因的表達，這種名為Dazl的特殊蛋白能夠控制對發育中地精子複製及生存非常必要的多個基因的功能，相關研究結果刊登於國際雜誌Cell Reports上，該研究有望幫助開發治療男性不育的新型療法。
圖片來源：Cell Reports
儘管Dazl能與數千個RNAs結合，但並不是每一種相互作用都是有意義的，其能夠結合RNA上的簡單序列，即名為G-U-U的三個字符串的鹼基，這幾乎在幾乎所有RNA片段上都會發生，研究者發現，與Dazl相關的G-U-Us高度集中於RNAs上的一個特殊位點，該位點位於幾乎所有信使RNAs末端的"polyA尾巴"之前，其或許就是製造蛋白質的模板。
這種高度受限的模式或許就提示，polyA尾巴或許就是Dazl蛋白發生結合作用的關鍵決定子，其能作為一般傳輸機制的一部分，將Dazl蛋白裝載到不同的mRNAs上，然而僅有一部分與該蛋白結合的RNAs會受到該蛋白的調節，這種運輸策略如此之廣泛以至於許多RNA都會裝載Dazl蛋白，但僅有一小部分RNAs會與該蛋白相互作用引起基因的正向調節表達。在被調節的基因亞群中，很多RNAs都會編碼細胞周期蛋白，從而使得Dazl蛋白在精子發育過程中負責調節細胞的增殖。
在一項新的研究中，來自英國威康基金會桑格研究所和歐洲分子生物學實驗室（EMBL）歐洲
生物信息學研究所等研究機構的研究人員對六種哺乳動物物種中的25萬多個細胞的基因進行測序，證實了免疫反應中的基因如何在不同的細胞之間和不同的物種之間具有不同的活活性。相關研究結果於2018年10月24日在線發表在Nature期刊上，論文標題為"Gene expression variability across cells and species shapes innate immunity"。
這些研究人員證實這些基因在不同的物種之間快速地進化，而且在單個組織內的不同細胞中也具有高度可變的活性。相比之下，他們發現在不同物種之間保守的並調節免疫反應的基因在單個組織的不同細胞之間中更加一致性地被激活。這些基因可能受到更嚴格的限制，這是因為它們參與細胞內的許多不同功能。但是，它們也是病毒的靶標。這些受到更嚴格限制的基因代表著致命弱點，可被病原體用來破壞免疫系統。
論文第一作者、威康基金會桑格研究所研究員Tzachi Hagai博士說，"我們認為這種激活模式---一些基因受到嚴格控制，而另一些基因具有更多的可變活性---已進化成了一種對先天性免疫反應加以微調的方式。它是高效的，但又是平衡的。基因能夠經進化後協助細胞控制入侵者，而且對這些基因的使用能夠因細胞而異，因此周圍組織不會受到大量攻擊的影響。"
在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員鑑定出一個潛在新的免疫治療靶標。他們發現免疫檢查點VISTA在浸潤到胰腺瘤中的免疫細胞（特別是巨噬細胞）中過量表達。相關研究結果於近日在線發表在PNAS期刊上。
圖片來源：PNAS
在這項新的研究中，Sharma和Allison及其團隊通過比較胰腺瘤和對免疫檢查點阻斷藥物治療最為敏感的
黑色素瘤，著手闡明免疫細胞浸潤以及免疫抑制性的免疫檢查點在胰腺癌中的表達。他們首先分析了23例外科手術切除下來的未經治療的胰腺癌
腫瘤中的9個免疫抑制基因的表達，發現這些表達結果將胰腺癌患者分為兩組，其中11例具有高表達的免疫抑制基因（即高表達組），12例具有低表達的免疫抑制基因（即低表達組）。低表達組的中位生存期為37個月，而高表達組的中位生存期為20個月，這表明對總體存活存在潛在的免疫影響。
通過分析29例未經治療的胰腺癌腫瘤和44例未經治療的黑色素瘤，這些研究人員發現攻擊性的T細胞更高地浸潤到黑色素瘤中，以及更高水平的免疫細胞表達免疫抑制性的免疫檢查點分子PD-1及其活化配體PD-L1，免疫檢查點阻斷藥物可成功地通過靶向這兩種免疫檢查點分子來治療黑色素瘤。然而，胰腺瘤具有更高的VISTA表達。在大約三分之一的胰腺瘤中，T細胞浸潤率大致與黑色素瘤中的相同，但是它們主要聚集在這種腫瘤的基質細胞而不是惡性腫瘤細胞附近，然而，在
黑色素瘤中，它們均勻地分布在惡性腫瘤細胞和基質細胞之間。對這些研究人員來說，這是有道理的。Sharma說，"在胰腺癌中，腫瘤中的基質細胞比惡性腫瘤細胞多得多。為什麼會這樣？我認為這就是這種
腫瘤的生長方式。"Allison注意到在胰腺癌中，基質細胞可能讓T細胞遠離癌細胞。
通過單獨比較三種類型的胰腺瘤---未經治療的原發性胰腺瘤、經過治療的轉移性胰腺瘤和在外科手術切除前事先經過治療的原發性胰腺瘤，這些研究人員發現轉移性胰腺瘤中存在較低的T細胞浸潤率，而在未經治療的原發性胰腺瘤和經過治療的轉移性腫瘤中存在著更高水平的VISTA。對7例胰腺樣本的分析發現CD68陽性巨噬細胞具有不同的各自抑制免疫反應的PD-L1和VISTA通路。對來自三名轉移性胰腺癌患者的腫瘤中獲取的T細胞進行的實驗表明當進行PD-L1抑制時，有活性的VISTA通路更大程度地降低這種
腫瘤中的活性T細胞反應。這表明利用PD-1/PD-L1抑制劑治療胰腺癌可能遭遇失敗的原因在於未經治療的VISTA通路仍然抑制T細胞免疫反應。（生物谷Bioon.com）